糖尿病心肌病的研究进展

冯新星综述， 陈燕燕审校

糖尿病心肌病的研究进展

冯新星综述， 陈燕燕审校

糖尿病患病人数急剧增加是目前心血管疾病发病率居高不下的重要原因之一。糖尿病心肌病被认为是一种由糖尿病引起的心肌结构和功能的改变，同时不伴有冠状动脉粥样硬化病变及高血压。目前的研究表明，细胞和分子机制以及代谢紊乱等多因素参与了糖尿病心肌病的形成。本文讨论了糖尿病心肌病发病机制以及治疗和预防策略的新进展。

糖尿病；心肌病；发病机制；治疗

1 糖尿病心肌病的定义及基本特征

随着社会的发展，目前心血管疾病已经成为发展中国家及发达国家共同面对的巨大问题。在发展中国家，心血管疾病发病率仍在持续攀升，多种因素参予其中[1]。需要格外关注的是糖尿病患病人数急剧增加可能是造成心血管疾病发病率居高不下的一个很重要的原因。据统计目前全球糖尿病患者有18亿，相比2000年翻了一倍，预测2025年全球糖尿病患者将会增加到30亿[2]。糖尿病很早就被认识到是心力衰竭的重要危险因素，Framingham心脏研究中发现在同龄男性糖尿病患者发生心力衰竭的风险是非糖尿病患者的2倍，而同龄女性糖尿病患者发生心力衰竭的风险是非糖尿病患者的5倍[3]。糖尿病心肌病是在1972年由Rubler等[4]首先提出的，当时他们对糖尿病肾小球硬化症的4例心力衰竭患者尸解，发现这些患者除糖尿病外无其他明确引起心力衰竭的原因，从而提出了糖尿病心肌病的概念。目前被人们所接受的糖尿病心肌病的定义为有明确糖尿病病史，同时有明确的心肌结构和功能改变，排除缺血性疾病、高血压及其他可能引起心肌病变的疾病[5]。糖尿病心肌病患者病理学尸检显示其病理特征为：心肌细胞肥大、间质纤维化和PAS阳性的物质浸润，冠状小动脉基底膜增厚，心肌内可见微血管病变[6]。糖尿病心肌病结构改变的特征为：接近正常的左心室舒张末期容积；左心室重量及室壁厚度增加；心肌肥厚及纤维化；心肌细胞脂肪沉积。功能改变特征为：舒张功能受损而收缩功能受损不明显，心室壁弹性减弱。

2 糖尿病心肌病的发病机制

高血糖对心肌的毒性作用：高血糖在糖尿病心肌病形成过程中起到了关键作用。慢性高血糖既可以引起心肌细胞损伤，也可以引起成纤维细胞以及内皮细胞的损伤，其中有直接和间接的机制。慢性高血糖可以通过电子链使活性氧（ROS）产生增多，后者可以诱发心肌细胞的凋亡[7]。ROS可以激活聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP），引起糖基化增加并抑制磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH），使糖酵解过程转变为引起心肌细胞损伤的级联反应。这其中包括糖基化终末产物的产生增加，以及己糖胺通路和多元醇通路的激活、蛋白激酶（PKC）的产生增加。高血糖引起的ROS、PARP、糖基化终末产物、醛糖还原酶产生增加均可以诱发细胞凋亡。高血糖还可以通过翻译后途径影响心肌的结构和功能。如高血糖可以引起细胞外基质的结构改变，以及Ryanodine受体和肌浆网钙泵ATP的表达和功能的改变，从而使心肌的舒张和收缩功能受损[7]。

脂毒性作用对心肌的影响：糖尿病患者中肝细胞脂肪合成的增加和脂肪细胞脂肪分解的增加使循环中脂肪酸和甘油三酯的水平增加。胰岛素可以介导脂肪酸进入到心肌细胞。高胰岛素血症和高脂血症可以使脂肪酸进入心肌细胞增多，当超过细胞的脂肪酸氧化能力后，就会产生脂毒性[8]。包括以下三个机制：① ROS产生增加：氧化的脂肪酸水平增加可增加线粒体的膜电位，从而ROS的产生增加。②神经酰胺的产生增加：神经酰胺是一种鞘磷脂，可以通过对线粒体呼吸链的抑制来诱发心肌细胞的凋亡。③对心肌收缩功能的影响：心肌细胞内脂肪酸水平增加可以引起钾通道的开放，从而引起动作电位时间的缩短和L型钙通道的开放，最终影响到肌浆网钙泵钙的储存，损害了心肌的收缩功能。

过多的脂肪酸的摄取和代谢，不仅引起脂肪酸中间代谢物的集聚，使需氧量增加和线粒体解偶联，而且造成了ROS产生增多，ATP的合成减少，线粒体功能障碍，凋亡增加。这些机制共同参与了糖尿病心肌病的形成。

高胰岛素血症对心肌的毒性作用：在正常的心脏，心肌收缩的2/3的能量来源于脂肪酸氧化，其余1/3来源于葡萄糖和乳酸的代谢。在高胰岛素和胰岛素抵抗情况下葡萄糖利用明显受限，从而使心肌能量代谢更多依赖于脂肪酸氧化。相应的葡萄糖转运蛋白（GLUT）-1 和GLUT-4减少，使心脏即便在能量需求变低时也依赖于脂肪酸氧化产生能量，最终导致心脏的能量代谢效率降低。

钙稳态的破坏：心肌细胞钙代谢的精细调节是心脏收缩功能保证的核心环节。氧化应激、长链乙酰肉毒碱的聚集、

细胞脂膜成分的改变都可以影响心肌钙离子稳态。在动物实验中可以看到糖尿病心肌细胞钙泵ATP酶、钠钾ATP酶和钠钙交换、Ryanodine受体功能的改变以上的机制均参与了糖尿病心肌病的形成[9-11]。

线粒体功能异常：糖尿病心肌病中线粒体异常的具体机制目前并不是很明确，高血糖引起线粒体产生ROS增加可能是关键因素[12]。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能异常：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在糖尿病发展为心力衰竭中的机制已经早被人熟知。研究证实在糖尿病患者中RAAS系统上调与心肌肥厚和纤维化密切相关。血管紧张素通过血管紧张素受体-1直接作用于心肌细胞和心脏的成纤维细胞，引起心肌肥厚和纤维化[13]。糖尿病引起的心脏改变可以被RAAS抑制剂改善也证明以上机制的作用[14，15]。

脂肪因子的作用：人们已经逐渐认识到脂肪组织可以产生多种脂肪因子，在糖尿病以及胰岛素抵抗的病理生理机制中有着重要作用。

瘦素可以通过作用于中枢神经系统调整人的摄食，同时作用于周围组织调整能量代谢。瘦素在糖尿病心肌病中目前研究结果不太一致[16]。有的研究结果认为瘦素作用于心脏可以引起负性肌力和降低心肌工作效率[17]。另外的研究结果则认为瘦素在糖尿病心肌病中可通过减少脂毒性以及缺氧环境对心肌的影响而保护心肌[18]。

已有的研究结果表明脂联素水平与胰岛素敏感性、胰岛素抵抗、高血压、高血脂等密切相关[19]。低水平的脂联素与心肌梗死、冠心病和心力衰竭相关[20]。

高水平的抵抗素被研究表明通过对心脏代谢的影响使心脏功能受损[21]。

叉形头转录因子：目前的研究表明叉形头转录因子（FOXO）蛋白已经成为心肌细胞中胰岛素和其他生长因子重要的作用靶点，对胰岛素信号通路控制起着重要作用[22]。FOXO蛋白参与了心肌细胞重塑、自噬、凋亡、代谢调节、氧化应激和细胞周期控制多个环节。FOXO家族（FOXO1、FOXO3、FOXO4）在心功能的维持以及心脏的应激反应中起着关键作用。

微循环障碍对心肌影响：微血管病变是糖尿病的重要并发症之一。有研究表明冠状动脉微循环障碍可以加重糖尿病患者心脏的间质纤维化，而微循环障碍引起内皮功能障碍可能是糖尿病心肌病进展的重要原因之一[23]。

3 糖尿病心肌病的治疗

生活方式干预：饮食和运动对糖尿病心肌病治疗是有益的，有助于改善血糖控制，同时有助于改善胰岛素敏感性，控制体重有助于减轻心脏负担。

控制血糖：控制血糖可以改善高糖毒性，从病理生理机制上可以改善糖尿病心肌病。二甲双胍被认为可以激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），而AMPK在心脏代谢和能量代谢中具有重要的作用，因此二甲双胍治疗可能会使糖尿病心肌病获益。肠促胰素，例如胰高糖素样肽-1（GLP-1）激动剂，被研究表明具有心脏保护作用[24]。

他汀类药物：他汀类药物从机制上具有抑制胆固醇合成，同时抗炎症反应和抗氧化应激的作用。有研究表明他汀类药物可以改善心脏左心室功能及抑制心肌纤维化[25]。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂：已有研究证明RAAS阻滞剂不仅能够降低血压，而且能够减轻胰岛素抵抗，并改善心肌舒张功能[26]。

游离脂肪酸代谢的调节剂：目前的研究表明，哌克苷林、曲美他嗪、雷诺嗪、胺碘酮等作为游离脂肪酸代谢调节剂可以改善脂毒性[27]。

白藜芦醇：白藜芦醇是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的去乙酰化酶沉默信息调节因子2相关酶1 （Sir-1）激活剂，不仅具有降低血糖和改善胰岛素敏感性的作用，还可以通过对Sir-1的作用调整FOXO1转录因子的活性[28]。

细胞和基因治疗：随着对糖尿病心肌病发表机制认识不断更新，细胞和基因的治疗将是未来的重要方向。

4 结论和展望

随着对糖尿病心肌病病理生理机制认识的不断深入，已经证实多个因素、多个环节参与了糖尿病心肌病发生发展过程，从机制上为糖尿病心肌病治疗提供了一些新的治疗靶点，从而为改善糖尿病心肌病患者的预后提供了新的方向。

[1] Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, et al. Executive summary: heart disease and stroke statistics--2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation, 2010, 121: 948-954.

[2] King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care, 1998, 21: 1414-1431.

[3] Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: The Framingham study. J Am Med Assoc, 1979, 241: 2035-2038.

[4] Rubler S, Dlugash J, Yuceoglu YZ, et al. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis. Am J Cardiol, 1972, 30: 595-602.

[5] Goyal BR, Mehta AA. Diabetic cardiomyopathy: pathophysiological mechanisms and cardiac dysfunction. Hum Exp Toxicol, 2013, 32: 571-590.

[6] Factor SM, Borczuk A, Charron MJ, et al. Myocardial alterations in diabetes and hypertension. Diabetes Res Clin Pract, 1996, S133-S142.

[7] Poornima IG, Parikh P, Shannon RP. Diabetic cardiomyopathy : the search for a unifying hypothesis. Circ Res, 2006, 98: 596-605.

[8] Wende AR, Abel ED. Lipotoxicity in the heart. Biochim Biophys Acta, 1801: 311-319.

[9] Belke DD, Swanson EA, Dillmann WH. Decreased sarcoplasmic reticulum activity and contractility in diabetic db/db mouse heart. Diabetes, 2004, 53: 3201-3208.

[10] Golfman L, Dixon IM, Takeda N, et al. Cardiac sarcolemmal Na(+)-Ca2+exchange and Na(+)-K+ATPase activities and gene expression in alloxan-induced diabetes in rats. Mol Cell Biochem, 1998, 188: 91-101.

[11] Hattori Y, Matsuda N, Kimura J, et al. Diminished function and expression of the cardiac Na+-Ca2+exchanger in diabetic rats: implication in Ca2+overload. J Physiol, 2000, 527: 85-94.

[12] Hayat SA, Patel B, Khattar RS, et al. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment. Clin Sci (Lond), 2004, 107: 539-557.

[13] Dostal DE. The cardiac renin-angiotensin system: novel signaling mechanisms related to cardiac growth and function. Regul Pept, 2000, 91: 1-11.

[14] 彭晓玲, 林泽鹏, 张治伟, 等. 缬沙坦长期治疗对原发性高血压患者左心室肥厚及心功能影响的对比研究. 中国循环杂志, 2003, 18: 172-174.

[15] 吴婷婷, 魏庆庆, 严宇鹏, 等. 缬沙坦通过下调X-盒结合蛋白1表达抑制糖尿病心肌病大鼠心肌细胞凋亡. 中国循环杂志, 2014, 29: 836-840.

[16] Yang R, Barouch LA. Leptin signaling and obesity: cardiovascular consequences. Circ Res, 2007, 101: 545-559.

[17] Dobrin JS, Lebeche D. Diabetic cardiomyopathy: signaling defects and therapeutic approaches. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2010, 8: 373-391.

[18] McGaffin KR, Sun CK, Rager JJ, et al. Leptin signalling reduces the severity of cardiac dysfunction and remodeling after chronic ischaemic injury. Cardiovascular Research, 2008, 77: 54-63.

[19] Scherer PE. Adipose tissue: from lipid storage compartment to endocrine organ. Diabetes, 2006, 55: 1537-1545.

[20] Wang ZV, Scherer PE. Adiponectin, cardiovascular function, and hypertension. Hypertension, 2008, 51: 8-14.

[21] Kim M, Oh JK, Sakata S, et al. Role of resistin in cardiac contractility and hypertrophy. J Mol Cell Cardiol, 2008, 45: 270-280.

[22] Ronnebaum SM, Patterson C. The FoxO family in cardiac function and dysfunction. Annu Rev Physiol, 2010, 72: 81-94.

[23] Martinez R, Diabetic cardiomyopathy: possible pathogenetic role of coronary microcirculation. Minerval cardioanqiol, 1992, 40: 1-5.

[24] Fonseca VA, Zinman B, Nauck MA, et al. Confronting the type 2 diabetes epidemic: the emerging role of incretin-based therapies. Am J Med, 2010, 123: S2-S10.

[25] Murarka S, Movahed MR. Diabetic cardiomyopathy. J Card Fail, 2010, 16: 971-979.

[26] Maya L, Villarreal FJ. Diagnostic approaches for diabetic cardiomyopathy and myocardial fibrosis. J Mol Cell Cardiol, 2010, 48: 524-529.

[27] Horowitz JD, Chirkov YY, Kennedy JA, et al. Modulation of myocardial metabolism: an emerging therapeutic principle. Curr Opin Cardiol, 2010, 25: 329-334.

[28] Sharma S, Misra CS, Arumugam S, et al. Antidiabetic activity of resveratrol, a known SIRT1 activator in a genetic model for type-2 diabetes. Phytother Res, 2011, 25: 67-73.

2014-06-15）

（编辑：许 菁）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外心血管病医院 内分泌与心血管病诊治中心

冯新星 主治医师 博士研究生 主要从事内分泌与心血管疾病基础与临床研究 Email: xinxing_feng19@126.com 通讯作者：陈燕燕

Email：doc.yan@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2015）01-0087-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.01.024