胰岛素治疗2型糖尿病患者的利弊



胰岛素治疗2型糖尿病患者的利弊

马进夏海平1

(镇江市第一人民医院核医学科，江苏镇江212002)

〔关键词〕胰岛素；2型糖尿病

1江苏大学第四人民医院神经内科

第一作者：马进(1976-)，男，副主任检验师，硕士，主要从事临床生化检验研究。

早期针对新诊断2型糖尿病(T2DM)患者进行强化胰岛素治疗恢复胰岛素第一时相分泌、保持血糖稳定同时能避免餐后高血糖〔1〕，且能在一个较长时间内使部分受损胰岛β细胞得到休息或功能恢复，从而避免几个月甚至几年之内服用降糖药〔2〕,有学者〔3〕认为,一部分新确诊糖尿病(DM)患者如能早期正确治疗甚至能可逆性恢复健康。本文对DM发病机制及治疗原理，认识胰岛素治疗DM使用中的利弊进行综述。

1DM发病机制及其治疗主导与争议

1.1DM发病机制常见发病原因或机制如下:①多基因遗传。在部分DM病人中已确定多基因遗传因素会导致发病，现能证实胰岛素依赖型DM与特殊的人类白细胞抗原(HLA)有关，高危的类型有DW3；DW4；DR3；DR4；B8；B15等；也有部分学者认为是基因与膳食交互作用导致了DM。②感染病毒后致病。许多DM发生于病毒感染后，例如柯萨奇病毒、腺病毒风疹病毒、流行性腮腺炎病毒等，可能与病毒性胰岛炎有关。③自身抗体引起免疫反应。部分DM病人血清中发现抗胰岛β细胞抗体。④继发性DM。如大部分胰岛组织受损后引起的胰腺纤维性变,肾上腺皮质功能亢进、嗜铬细胞瘤等引起继发性DM。长期服用双氢克尿噻、皮质激素、肾上腺能药物等也可能导致或促使DM加重。⑤其他因素:膳食结构，与食物组成密切相关，如精制食品及蔗糖会导致较高的DM发生率。从流行病学调查，高蛋白、高脂饮食或许是更危险的致病因素；肥胖：与非胰岛素依赖型DM的发病相关联，过量进食可引起高胰岛素血症，而且肥胖者体内胰岛素受体数量受到破坏而减少。

1.2DM治疗主导与争议

1.2.1DM主导治疗方法DM的治疗一般以健康教育配合药物治疗为主。根据不同病程制定严格运动健身和饮食计划及自我适时监测血糖教育，同时开始正规的药物治疗。近年来越来越多的临床数据表明在DM早期尽早使用胰岛素治疗能更好地保护胰岛β细胞，有利于减缓病情的发展。

1.2.2DM诊断、治疗中的争议美国糖尿病协会(ADA)和世界卫生组织(WHO)认为T2DM的诊断标准为：空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L、餐后2 h血糖>11.1 mmol/L或有DM症状随机血糖>11.1 mmol/L;中华医学会DM分会确定FPG>6.1 mmol/L的筛选标准更接近我国真实的DM发病率；①胰岛素分泌的争议，大多数DM患者是高胰岛素血症，所以，有医生用 “胰岛素抵抗”来解释T2DM发病原因；但仍有人主张DM是由于“胰岛β细胞功能受损”而导致胰岛素分泌不足或相对不足。②主食的争议，DM患者被限制吃主食由来已久。1997年ADA提出了高碳水化合物饮食标准，并获得了WHO推荐。DM患者该如何吃主食，一直存在争议。 “谷物保护”与“控制总热量”、 “健康主食”、“少吃主食多吃菜”、“高碳水化合物饮食”、“血糖的谷物保护曲线”等T2DM患者日常饮食治疗方案长期共存的形势让广大DM患者在选择最佳辅助治疗饮食方案时无所适从；③干细胞的争议。干细胞是否能根治DM引起很大的争议，并受到质疑。

1.2.3FPG的控制目标FPG控制的基本原则是把血糖控制在正常范围内，也就是通常说的达标:FPG≤7.0 mmol/L，国际DM联盟(IDF)给出的建议是FPG <6.5 mmol/L〔4〕。

1.2.4餐后血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)的控制目标餐后血糖浓度直接反映了胰岛β细胞功能，即血糖瞬间控制能力，如果餐后持续高血糖，对人体危害极大，所以IDF建议餐后2 h血糖控制在<7．8 mmol/L〔4〕；HbA1c最好控制在6%～7.0%，过低过高都是有害的，都容易导致低血糖事件发生，有些研究认为合并心血管疾病的T2DM患者如果HbA1c经常被控制于6%之内是有害的，最好接近7%，给出的标准是<6.5%〔4〕。国内外普遍认为长期暴露在高血糖即使轻度高血糖也会给胰岛β细胞造成不同程度的不可逆损害。同时第一时相分泌受损，是DM的重要发生原因。所以尽快早期使用胰岛素强化治疗将显著减少患者胰岛β细胞暴露在高血糖下受侵害的机会〔5〕；如果血糖控制的过低则产生低血糖反应，此时血糖低于2.8 mmol/L,能造成患者心慌气短、头晕目眩、跌倒摔伤，重者甚至会留下后遗症、猝死。

2胰岛素的种类和临床应用

2.1胰岛素的种类接近正常人体分泌规律的胰岛素治疗模式是临床追求的最佳模式，目前胰岛素产品按模拟基础和餐时状态分为：基础胰岛素和餐时胰岛素两部分；从生物化学来源与结构角度来看〔6〕，胰岛素可以分成人胰岛素、动物胰岛素和胰岛素类似物；按照起效的特点来分则有超短效胰岛素类似物、常规胰岛素或短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素(其中包含胰岛素类似物)。速效胰岛素(赖脯胰岛素、门冬胰岛素)，主要用于降低餐后血糖，所以用于餐时注射低血糖反应较少见,通用于各类型DM；中效胰岛素常使用中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)，用于控制饭后血糖和尿糖高的患者；长效胰岛素类似物有地特胰岛素和甘精胰岛素。睡前注射长效胰岛素类似物能模拟生理性基础胰岛素分泌，控制空腹血糖不反弹并防止发生低血糖，另一显著优点是1 d/次,药物疗效稳定及影响因素少,患者的生活质量可明显提高；甘精胰岛素是人工合成的胰岛素类似物，在人体24 h内无峰值，配合药物能在不增加低血糖发生率的情况下更有效地控制血糖〔7〕；地特胰岛素较其他同类产品无明显血药高峰期，作用平缓，时间充足，药物动力曲线稳定平缓，尤其值得一提的是发生夜间低血糖的概率也明显降低〔8～10〕。地特胰岛素是截至目前唯一被准许使用于儿童的基础胰岛素类似物〔11〕；同时也是美国食品药物管理局(FDA)唯一批准的用于妊娠糖尿病治疗的基础胰岛素类似物〔12〕。地特胰岛素除了其独特有效的控制血糖功能之外，其药物安全性方面有血糖变异性小，较少发生低血糖不良事件并比其他基础胰岛素及甘精胰岛素、NPH有减轻体重过度增加的功能〔13〕(具体表现在：控制食欲、减低能量摄入、减少防御性进食、减少内脏脂肪)，促有丝分裂能力很弱，故被临床广泛采用，是早期胰岛素治疗的最佳选择〔14〕，是临床上应优先选择并应积极推广的基础胰岛素〔15〕。

2.2胰岛素的临床应用

2.2.1在1型DM(T1DM)中应用T1DM患者需要长期使用胰岛素来控制病情，但由于其发病原因是胰岛分泌功能的缺失，故单纯依靠外部胰岛素治疗是无法治愈的，必须使用外源性胰岛素替代治疗，一般需要终生使用。最近IDF调研后发现，中国T1DM患者的死亡率显著高于西方国家，患病后30年以上依然生存的患者罕见。T1DM患者自身不能合成胰岛素，没有胰岛素，就不能将葡萄糖转化成能量，因而T1DM患者必须终生使用胰岛素。T1DM开始胰岛素治疗剂量为0.5～1 U/kg体重。每半个星期调整几次直到满意的血糖控制。通常采用三餐前分别注射速效胰岛素、睡前注射中效胰岛素(一日总量约分成30%、20%、20%、30%)；也可注射预混胰岛素，早餐前30 min用诺和灵30R或50R全天量2/3，晚餐前30 min用诺和灵30R或50R全天量1/3，皮下注射。

2.2.2在T2DM中应用T2DM患者在口服降糖药物一段时间后，可能出现继发失效的情况，此时也应使用胰岛素。口服降糖药物继发失效一般指的是胰岛素促泌药，包括磺脲类药物和氯茴苯酸类药物。当使用到最大量时，如果还不能有效控制血糖，就应考虑使用胰岛素。配合口服降糖药治疗：继续口服降糖药。于早餐前或晚餐前加用0.1～0.2 U/kg体重的中效胰岛素或预混胰岛素(半周为1个调整周期、适时增减)。

替换治疗：于早餐前或晚餐前按0.2 U/kg体重注射低NPH或预混胰岛素或诺和灵N(半周为1个调整周期、适时增减)，若每日总量大于30 U，则分早2/3、晚1/3皮下注射。餐后血糖过高于餐前加用速效胰岛素。人胰岛素应减量1/3上下；目前医疗界提倡应尽早使用胰岛素，目的是保护残余的胰岛细胞功能。

2.2.3在DM伴随其他严重疾病者中的应用当DM患者出现较严重的并发症(例如酮症酸中毒抢救)或同时有其他较严重的疾病时，应当积极使用胰岛素治疗。

2.2.4其他应用灾害救援中经常遇到的中暑伴有的急性肾衰竭中高钾血症的紧急处理措施中有:在输注25%葡萄糖液200～300 ml，同时使用1 U普通胰岛素/3 g葡萄糖静滴。

3胰岛素治疗的优势

表现在:①在控制血糖长期达标和维护、恢复胰岛β细胞功能方面，使用胰岛素比其他降糖药有无法比拟的优点，最新研究印证了对于早期DM病人实行短期强化胰岛素治疗，将使胰岛β细胞受到长远有益的影响，其机制为尽早使用胰岛素能激发早期患者本身受体对胰岛素敏感性，进而保护机体未受损害的胰岛β细胞不超负荷工作，最终使胰岛β细胞功能恢复到最佳效果〔16〕。②早期胰岛素强化治疗可以避免所谓的高血糖记忆效应，维护和逐渐恢复第一时相分泌这一重要的T2DM发病原因，显著降低微血管突发事件的发生率，有益血管的作用维持时间也较长，同时也不增加死亡率〔17〕；③某些长效胰岛素如地特胰岛素能模拟人体正常基础胰岛素分泌，这也是任何一种降糖药都难以做到的；另如门冬胰岛素模拟生理状态胰岛素早相分泌,患者体内血糖波动也能近似于正常人一样变得稳定，极其显著地降低血管并发症同时抑制胰岛β细胞病理性损害〔18〕。④T1DM必须只能使用胰岛素治疗，而且许多药物无法治疗的T2DM依然可以选择胰岛素治疗，自胰岛素泵推广使用以来其模仿基础自然状态下胰岛素微量、持续释放更是在相当长的时间内动态控制了高血糖，保持血糖全天稳定，显著降低了心血管并发症的发生率。

4胰岛素治疗缺陷

胰岛素治疗的负面影响：①患者要在持续承受繁重的经济负担基础上，养成按时按剂量及规律使用胰岛素并不是一件容易的事，同时专科医生要花费大量的时间、精力来与患者沟通并指导用药也不是条件都能允许的，也就是说使用胰岛素综合成本过高，应用难度大，如果重视不够，低血糖等负面事件将不可避免〔19〕，有些报道认为除T1DM必须使用胰岛素外，T2DM中的某些患者使用一些降糖药物能在类似情况下达到和胰岛素治疗的同样效果，而后者较前者简单、经济、易控等优点；②胰岛素类似物为人体异源多肽，偶有报道使人致敏或产生抗体，特别是新近以诺和系列为主的人胰岛素代替动物胰岛素后临床发生过敏反应日渐增多〔20〕，故在条件允许的情况下应回避使用〔21〕；③系统总结已经发表的医学文献经Meta分析发现胰岛素的长期使用会增加癌症的发病率，尤其是胰腺癌、其次结肠癌〔22〕；④使用胰岛素能降低血糖，但不能像内源胰岛素那样控制瞬间血糖，且无法调控DM心血管并发症的发生〔23〕；⑤因为胰岛素能增加蛋白质和脂肪的合成，故长期使用能增加人体质量，好在使用胰岛素好处远远大于增加体质量的弊端〔24〕，而且可以辅助其他降糖药、调节饮食结构和运动进行调节控制，把体重增加的风险降到最低，但体重增加的风险如长期不予以重视，将最终促使腹部脂肪堆积，如果合并肿瘤坏死因子-α、纤溶酶原激活剂抑制剂-1、C反应蛋白炎症因子在体内增多，将更易诱发心脑血管并发症〔25〕。⑥皮下脂肪萎缩，出现凝块；⑦控制不好易出现高胰岛素血症。

5参考文献

1祝方，纪立农，韩学尧，等.短期胰岛素强化治疗诱导初诊2型糖尿病患者血糖长期良好控制的临床试验〔J〕.中国糖尿病杂志，2003;11(1)：5-9.

2李伟光，宁光，周智广.2型糖尿病早期胰岛素强化治疗改善胰岛β细胞功能——是现实还是梦想〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2006;22(4)：309-12.

3杨历新，张亚萍，米娜，等.初发糖尿病患者胰岛素强化治疗后胰岛β细胞早期分泌功能恢复与体重变化的关系〔J〕.中国综合临床，2009；25(10)：1061-3.

4谢红浪,刘志红.糖尿病患者应当严格控制餐后高血糖〔J〕.肾脏病与透析肾移植杂志,2009;18(2):156-8.

5潘长玉.关注糖尿病血糖治疗达标的安全性隐患〔J〕.中华内分泌代谢杂志,2007;23(4)：289-90.

6Siebenhofer A，Plank J，Berghold A，etal．Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus〔J〕.Cochrane Database Syst Rev,2006;2：CD003287．

7曾龙驿，穆攀伟，张国超,等.加用甘精胰岛素或中效胰岛素的2型糖尿病患者血糖波动的比较 〔J〕.中华内分泌代谢杂志,2009;25(1):39-41.

8Pollock RF,Erny-Albrecht KM,Kalsekar A,etal.Long-acting insulin analogs:a review of "real-world" effectiveness in patients with type 2 diabetes〔J〕.Curr Diabetes Rev,2011;7(1):61-74.

9Retnakaran R，Qi Y，Opsteen C，etal.Initial short-term intensive insulin therapy as a strategy for evaluating the preservation of beta-cell function with oral antidiabetic medications：a pilot study with sitagliptin 〔J〕.Diabetes Obes Metab，2010;12：909-15.

10Kato T，Tokubuchi I，Muraishi K，etal.Distinct pharmacodynamics of insulin glargine and insulin detemir：crossover comparison in type 1 and type 2 diabetic patients on basal-bolus regimen 〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2010;90：64-6.

11Kurtoglu S,Atabek ME,Dizdarer C，etal.Insulin detemir improves glycemic control and reduces hypoglycemia in children with type 1 diabetes:findings from the Turkish cohort of the PREDICTIVE observational study〔J〕.Pediatr Diabetes,2009;10:401-7.

12Mathiesen ER,Hod M,Ivanisevic M,etal.Maternal efficacy and safety outcomes in a randomized,controlled trial comparing insulin detemir with NPH insulin in 310 pregnant women with type 1 diabetes mellitus〔J〕.Diabetes Care,2012；35:1246-8.

13Kjeld H,Melanie D,Taudeusz D,etal.A 26 week,randomized,parallel treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care,2006;29:1269-74.

14陆菊明.回到基础——地特胰岛素的安全性评价〔J〕.中国糖尿病杂志，2012;20(8)：638-40.

15曾龙驿.地特胰岛素：兼顾效果和效益的基础胰岛素类似物〔J〕.中国糖尿病杂志，2012;20(12)：958-60.

16翁建平.2型糖尿病胰岛素治疗的时机〔J〕.中华内分泌代谢杂志,2008;24(2)：123-5.

17蒋丽华.胰岛素强化降糖治疗初诊2型糖尿病的利与弊〔J〕.南昌大学学报(医学版)，2010;50(5)：116-8.

18高妍.关注胰岛素早相分泌的重要性〔J〕.中国糖尿病杂志,2011;19(5):384-5.

19Davidson MB.Early insulin therapy for type 2 diabetic patients:more cost than benefit〔J〕.Diabetes Care,2005;28:222-4.

20李学庆，李昌祁，阴慧清，等.门冬胰岛素过敏反应的临床分析〔J〕.当代医学,2009;15(15):145-6.

21赵红峰，持续皮下胰岛素注射在老年2型糖尿病患者中的合理应用〔D〕.长沙：中南大学,2009.

22Janghorbani M,Dehghani M,Salehi-Marzijarani M.Systematic review and meta-analysis of insulin therapy and risk of cancer 〔J〕.Horm Cancer,2012;3(4):137-46.

23郑树森，李启勇.胰腺移植进展 〔C〕.上海：第一届上海国际胰腺疾病论坛，2004.

24Kilpatrick ES,Rigby AS,Atkin SL．Insulin resistance，the metabolic syndrome，and complication risk in type 1 diabetes："double diabetes"in the Diabetes Control and Complications Trial〔J〕.Diabetes Care，2007;30(3)：707-12.

25王丹，牛力，王若平，等.长期胰岛素治疗对2型糖尿病患者体重及炎症因子水平的影响〔J〕.中国糖尿病杂志,2010;18(3)：187-9.

〔2014-06-25修回〕

(编辑杜娟)

通讯作者：夏海平(1978-)，女，主治医师，硕士，主要从事内科疾病研究。

基金项目：江苏大学医学临床科技发展基金项目资助(JLY20140016)

〔中图分类号〕R587.1

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2015)22-6632-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.152