功能磁共振成像在帕金森病鉴别诊断和运动疗效评估中的应用



功能磁共振成像在帕金森病鉴别诊断和运动疗效评估中的应用

邓霞1潘治斌2徐仁伵

(南昌大学第一附属医院神经内科，江西南昌330006)

〔关键词〕帕金森病；功能磁共振；鉴别诊断；多巴胺治疗

1南昌大学医学院2九江市第一人民医院

第一作者：邓霞(1990-)，女，硕士，主要从事帕金森病的防治研究。

帕金森病(PD)是常见于中老年的神经系统变性疾病之一。在我国的发病年龄大多数在40～70岁，55岁以上人口发病率为1%，男性稍高于女性。该病虽然不影响患者寿命，但严重影响患者生活质量，晚期可导致躯体运动残疾和精神疾病，造成沉重的家庭及社会负担。目前，PD在临床上缺乏敏感的早期诊断方法。其临床诊断主要是依据发病年龄、典型的临床表现及进行性的病程进行诊断，而无敏感特异的影像学依据，使得早期PD病人无法得到及时的诊断和治疗〔1〕。对PD进行药物治疗或综合治疗后，对病情改善效果监测的生物学标志目前也缺乏有效手段，这也使早期干预、量化控制及标准化治疗该疾病显得较为棘手。本文就近年涉及PD鉴别诊断与治疗监测方面的功能磁共振成像(fMRI)研究进展作一综述。

1fMRI

fMRI主要是指在血氧水平依赖(BOLD)基础上的MRI，其基本成像原理为：脱氧血红蛋白是一种顺磁性物质，顺磁性物质含量增多时最终导致信号强度增加，而减少时导致信号强度减弱。当大脑活动时，大脑内的脱氧血红蛋白减少，局部脑组织T2弛豫时间延长，信号强度增加，从而获得激活脑区的数据及影像。经验证静态功能磁共振(rfMRI)已经成为一种潜在的证明功能性脑结构和功能性连接的有力工具〔2〕。目前已分离并确认的静态网络涉及到运动、视觉、听觉、语言、情景记忆、执行功能和特征检测等功能〔3,4〕。静态功能连接磁共振(fcMRI)是利用基于图论的网络模型刻画功能连接，把各个脑区视为节点，分别计算各个节点与其他节点间的连接强度，然后得到每一个节点的其他节点作用于它的强度〔5〕。

对rfMRI的分析方法主要包括：主成分分析法、非独立成分分析法和基于种子分析法。BOLD信号作为神经活动的非直接标记，它是上述基础方法和基于体素的网络分析理论所处理的对象。此外，基于体素形态学测量方法(VBM)是近年来常用于PD的重要新技术〔6〕。而对静态功能连接的分析方法，常用的大致分为种子相关分析法、独立成分分析法(ICA)〔2〕、聚类分析法。这三种方法既各有特点，也存在共性。并且基于这些理论和方法开发出众多应用软件〔7〕。但有一些方法，比如局部一致性〔8〕，虽未对连接性作出假设，但可评估局部活动性。目前，rfMRI研究已经应用于PD的鉴别诊断和运动疗效评估的研究中〔9〕。

2对PD的鉴别诊断

PD目前仍被描述成以运动损害为主，并有大量非运动损害为临床特征的疾病，这种运动损害在初始临床表型占主导地位，并成为随后诊断的依据〔10,11〕。由于疾病之间的临床表现相似性，易与PD混淆的诊断包括：多系统萎缩(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBGD)、特发性震颤(ET)、阿尔茨海默病(AD)、特发性正常颅压脑积水(iNPH)，另外难以区分的还有路易小体疾病(DLB)和帕金森病痴呆(PDD)。在PD的鉴别方面，大量的研究方法用于探索PD与相关疾病的鉴别，包括磁化传递成像(MTI)、弥散加权成像(DWI)等，可它们的探索结果莫衷一是〔12～20〕。其中，使用较多的VBM〔21～25〕和弥散成像〔26～31〕对它们的鉴别诊断研究的较为清楚。

在众多需要鉴别的疾病中，PD、PDD和DLB都是与α-突触核蛋白的病理性聚集相关的神经变性疾病，总称α-突触核蛋白病。至今主要依靠脑组织病理明确诊断。因为它们的症状多有重叠〔32〕，对它们的鉴别较困难〔10，33〕。fMRI在区别PD、PDD、DLB和健康人时，可通过测量脑活性模型来鉴别各自对任务刺激的变化，可见PD病人在执行任务中的缺陷包括计划和定势转换〔34〕，另外在面部信息处理中也有损害〔35〕。这些执行任务后表现的差异，也能够在其他许多疾病的鉴别中提供依据，具有引人深思的借鉴及发展意义。比如，DLB病人比AD病人有更差的视觉感知任务、注意和工作记忆任务表现〔36,37〕。另外，一项DLB和AD病例的研究〔38〕反映在它们之中，枕骨颞叶的激活性，和应对视觉颜色、人脸识别也有不同。

Seibert等〔39〕发现PD相关痴呆(PRD)相对于老年对照组在皮质纹状体的双侧前额叶区域的功能连接减低，其中最大的区别在右侧尾状中额区。而两组在皮质厚度或者纹状体体积中无差异。这样，在rfMRI方法中，PRD与选择性中断皮质纹状体相关，这就表明rfMRI能鉴别PRD和无痴呆者，并且rfMRI比量化的结构MRI在鉴别中发挥的作用更大。Rektorova等〔40〕也发现fMRI能鉴别PDD、PD和健康人，且与选择的种子点相关，当扣带回后部/楔前叶作种子点时，PDD在右侧额下回有明显降低的连接性；当尾状核作种子点时，PDD在左右枕下回有明显降低的连接性。

目前，PD还没有完全可行的生物标志物〔40,41〕。有研究表明，在诊断和监测疾病进程时，α-突触核蛋白包涵物的病理在新兴成像方法中具有潜在的生物标记作用〔42〕。脑干中的α-突触核蛋白病损被认为是LBD锥体外系运动症状的首要原因，同时边缘系统和新皮质的LB病理与DLB/PDD的认知损害有关。甚至在DLB病例中，也可经常在边缘系统找到LB病理改变〔43〕。这些疾病的临床症状在起初时就有极大的混合异质性〔44〕，在关注一些结果时需考虑在内。未来的神经成像网络分析研究将揭示更明确的鉴别诊断依据和更有效的发现。

3对多巴胺疗效的评估

3.1多巴胺的疗效Jech等〔45〕研究了基于rfMRI的功能连接性的多巴胺能药物治疗对PD的影响。通过应用无模型和伴随特征向量中心映射的资料驱动理论〔46〕，一种类似于Google's Page Rank常规的算法，发现了与断药状态相比，给予左旋多巴后在小脑和脑干上下的功能连接性展现了明显的增加。相比之下，在其他任何脑区均未发现显著的功能减低。同样，Bostan等〔47〕也发现左旋多巴增加了后中脑(包括脚桥核)、下脑桥，特别在小脑蚓部与半球相联系部分(小叶V和IX)与基底节的主要小脑输出核的功能连接性。Honey等〔48〕观察到了在健康老年对照者中多巴胺激动和拮抗效应对功能连接性的影响，并且发现抗多巴胺能药物治疗增加了在尾状核、丘脑和腹侧中脑里的连接性。Kwak等〔49〕在没有用药的PD病人里观察到了一个增强的皮质-纹状体连接性，并且在基线数据正常的病人中发现经过多巴胺治疗后，皮质-纹状体功能连接增加，并且这个增加的连接性在药物治疗后会进行标准化，特别是在运动区域。Wu等〔50〕观察到了一个增加的皮质运动区间的连接，但在皮质运动和后壳中却有一个减少的连接性，这种关系会在PD病人药物治疗后进行标准化。Holiga等〔51〕使用一项新方法在组水平上表现出药物治疗效果。结果解释了PD的运动实验里fMRI里的运动表现，并且增加了对左旋多巴回应识别的敏感性。研究者们强烈呼吁对运动表现的定量控制，以达到PD病人fMRI里更可信和强烈的分析。

左旋多巴也可改变有关PD踝关节运动障碍的大脑运动网络的功能。对下肢运动的模拟研究较稀少，少有功能成像研究左旋多巴对PD的上下肢运动的运动相关神经活动的影响。所以Schwingenschuh等〔52〕从左旋多巴导致的疾病相关效果里区别出药物影响。结果，在给予左旋多巴后的行为方面，所有病人改善了至少20%的国际统一帕金森病评定量表(UPDRS)运动得分。PD中的fMRI里，应用左旋多巴引出了在副皮质区(对侧的壳核和丘脑)增加的活动性。相比之下，在健康组(HC)里未找到显著的左旋多巴导致的激活改变。另外，在“PD/HC组因素”和“左旋多巴ON/OFF”(“开/关”现象)之间没有显示明显的相关性。在单侧踝关节运动障碍的PD病人里，左旋多巴导致了壳核和丘脑里激活的增加。作者们推测，这些区域展示了在黑质功能障碍的情况下，皮质-副皮质运动环路对左旋多巴的反应最显著。

Holiga等〔53〕用统计学来反映基底节里对多巴胺的双侧组回应，发现可在个人运动方面系统的整合模体中显著地改善活动模型。Jubault等〔54〕表明左旋多巴药物，在涉及运动环路的条件下，通过增加前运动皮层的皮质活动性，可以重建一个活动的普通模式，然而，在主要依赖认知环路活动的情景中，却没有对活动模式产生影响。Tessitore等〔55〕研究发现PD病人没有认知受损，降低的DMN连接性也显著地与认知参数而非疾病病程、运动损害或左旋多巴治疗相关，且没有在PD组和对照组的局部灰质中反映出任何不同。

有研究〔56〕在应用脑磁图描记术发现辅助运动区初级运动皮层(SMA-M1)的一致性和UPDRSⅢ都与药物治疗的“关”状态而非“开”状态相关，提示OFF药物治疗代表着一个代偿机制而非一种本身的病理生理标记。

近期，Luo等〔57〕通过研究一系列早期天然未服药的PD，发现长期抗PD药物的使用对神经网络功能连接性潜在的混杂效应。在神经网络里降低的功能连接性主要牵涉到病人的纹状体、中脑边缘皮层和感觉运动区域，并提出假定：中脑边缘-纹状体环路的普遍中断与一些早期非临床症状相关。这个研究提供了PD神经网络早期功能连接的新鲜视角。

Shiner等〔58〕发现多巴胺药物状态(ON或OFF)并没有影响学习。在伏隔核核团和腹正中前额皮质里神经元的活动提供了在执行学习过程中的刺激值。这个效果只在ON状态里表达，在这些区域里的活动与更好的执行相关。结果表明，隔核核团和腹正中前额皮质的多巴胺调制在选择行为上不同于单纯的学习，运用了特异的效果。这个发现与大量其他证据相一致，学习的某些方面是不被多巴胺损伤或耗损影响的，并且多巴胺在执行过程中扮演了一个关键的角色，这可能与它在学习中的角色不同。

局部一致性(ReHo)，一种来自rfMRI被处理的数据，提供了主要区域关于自发性大脑活动的信息，并发现PD脑区里出现改变的ReHo。Choe等〔59〕比较了22个药物治疗停止期间的PD病人和25个健康对照组脑区内ReHo。他们观察到PD病人里右侧初级感觉皮层、初级运动皮层和右额叶脑回里有降低的ReHo。相反地，ReHo在左侧顶下小叶、角回、缘上回、枕中回和海马旁回里是增加的。在右侧初级感觉皮质区，ReHo表现出与病程的正相关。与对照组相比较，在7个发病不到1年病程的PD病人里ReHo是减少的，提示在早期PD里有低水平的ReHo。在停药和自发性PD病人中，当与对照组相比时，ReHo在右侧初级感觉皮层是减少的，并在角回里是增加的。通过ReHo的潜在性回归分析向后倒推到PD的发病，可能提供一个运动前诊断的线索。

3.2多巴胺导致的并发症多巴胺药物，特别是多巴胺激动剂，在长期的治疗后会导致病人的运动和非运动并发症，平均可在14%的PD病人中导致不同的行为改变。这种改变叫“多巴胺失调综合征”或者冲动控制失调，详细分类可分为病理性赌博，强迫性购物，性欲增高，暴食或者敲击〔60〕。

在这些之中，多巴胺导致的运动障碍(LID)发生率在治疗9年之后高达90%。发展成LID的危险性与开始的年龄、病程和多巴胺的给予和治疗时程相关，事实上，啮齿动物和其他动物模型的LID已经表明多巴胺的异常突触前处理和极度活跃的突触后多巴胺反应在其发生中具有一定影响。波动的左旋多巴管理和快速增长的多巴胺浓度会增加动物和PD病人中出现LID的风险〔61〕，并且一旦形成这种LID，甚至在长时间的治疗中断后，也将有更高的反复倾向，因为峰值剂量的LID在很多通过多巴胺治疗的病人中能被稳定地触发，功能图像能增加对治疗并发症更深入的了解。

与没有多巴胺失调综合征的PD病人相比，有此疾病的PD在摄取左旋多巴后，在腹侧纹状体中有更大的多巴胺释放〔62〕。最近研究表明只有在左旋多巴摄入为满欲刺激而非中等刺激时，异常的多巴胺系统致敏作用才会出现〔63〕。当且仅当受试者面临特异性刺激时才会导致多巴胺药物诱导LID的结果。多巴胺药物经常频繁地导致PD进展成视幻觉〔64〕。另外，应用fMRI显示，冲动控制失调的PD病人中的危险表现，与产生偏差的对风险评估的腹侧纹状体降低的活动性，和能减少损失规避的眶额和前扣带皮层降低的激活性相关〔65〕。伴随地，已经被证实，在既有病理性赌博又有阿扑吗啡注射的PD病人中，那些正常地作用于冲动控制失调区域的反应抑制在激活以下〔66〕。

4对运动疗法的评估

近年，在治疗PD的各种方法中，有一种方法叫辅助控制的高于平时脚踏自行车水平的自行车脚踏运动，或者叫强迫的运动。运动在基线脑血流量上有一个强烈的效果，伴随着在运动皮质的增加，高达20%，在运动后30 min内均为增高〔67〕。较低的极度强迫运动(EFE)已经证明可类似于在药物治疗中的改善一般，可降低PD的运动症状〔68〕。

早期通过在大脑运动环路的节点或功能连接性内生的BOLD-MRI信号的低频一致性中观察到，EFE和药物治疗能在中枢神经系统功能产生相似的改变〔67〕，且二者在BOLD-MRI扫描的任务功能激活里也出现相似的结果〔68〕。

Beall等〔69〕首次研究运用任务与药物疗效相比较来提取EFE急性效果在PD病人运动环路节点里的fcMRI模式。在三个单独的系列(停药状态、用药状态和停药状态后的EFE)，当静息或执行一项EFE任务病人经过fMRI和fcMRI检验，运动功能的盲法临床评分(UPDRSⅢ实验)结果表明EFE和药物治疗各自将导致51%和33%的临床评分改善。在这个最多节点的运动环路中，通过功能连接性作者们观察到由EFE产生的改变和药物治疗是强烈相关的。这些发现都强烈提示，在PD病人中EFE和药物治疗可能通过同一个通路来缓解症状。

fMRI的应用使得PD的研究领域得到广泛拓展，使神经生物学、病理生理学等方面的活体无创成像研究成为现实，但由于其操作过程相对复杂，在涉及事件相关设计的试验中对试验对象需进行相关内容训练，影响试验的因素较多等，对PD的鉴别诊断和治疗评估特异性仍存在争议。

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〔2015-03-25修回〕

(编辑李相军)

通讯作者：徐仁伵 (1969-)，男，教授，主任医师，博士生导师，主要从事肌萎缩侧索硬化和帕金森病的发病机制和防治研究。

基金项目：国家自然科学基金资助项目(30560042，81160161)

〔中图分类号〕R742.5

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2015)22-6607-05；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.142