肿瘤发生发展痰瘀本质及其与肿瘤微环境关系探析❋

蒋树龙，花宝金

(1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053;2.济宁市第一人民医院，山东济宁 272000)

肿瘤发生发展痰瘀本质及其与肿瘤微环境关系探析❋

蒋树龙1，2，花宝金1△

(1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053;2.济宁市第一人民医院，山东济宁 272000)

痰瘀作为临床常见的致病因素和病理产物，与肿瘤的发生、发展、侵袭和转移密切相关，化痰祛瘀法是中医防治肿瘤复发转移的常用治疗法则。近期研究发现，肿瘤微环境的形成能够使正常细胞被癌细胞转化或修改，促进肿瘤血管生成、上皮间质转化(EMT)、细胞外基质(ECM)降解等多个环节的发生，进而增强肿瘤的侵袭和转移能力。故结合古代医家论述和现代最新研究成果对肿瘤发生发展的痰瘀本质及其与肿瘤微环境之间的辨证关系进行分析阐述。

肿瘤;痰瘀;微环境;侵袭和转移

痰瘀作为临床常见的致病因素和病理产物，涉及疾病广泛，虽来源不一，但临床往往二者并见且互为因果、相互影响。我们在总结既往研究和长期临床实践的基础上，发现肿瘤形成病理上多与痰瘀相关。本文探讨肿瘤形成的痰瘀本质，并对痰瘀与肿瘤微环境之间的关系进行阐述，旨在为肿瘤的中医临床治疗提供借鉴和思考。

1 痰瘀是肿瘤发生发展的基本病理元素

对于痰瘀与肿瘤之间的关系，历代医家论述颇多。元·朱震亨《丹溪心法》谓:“凡人身上中下有块者多是痰……痰挟瘀血，遂成窠囊”，首倡肿瘤痰瘀论;清·唐容川《血证论》曰:“瘀血在经络脏腑间，结为癥瘕”，指出瘀血与肿瘤发生密切相关;清·高秉钧《疡科心得集》载:“癌瘤者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血浊气痰滞而成”，明确提出痰瘀是肿瘤形成的主要因素。痰瘀也是促进肿瘤转移的重要因素，清·沈金鳌《杂病源流犀烛》谓:“痰之为物，流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有。”这与肿瘤转移时痰瘀癌毒随气血流动而形成的肿瘤转移情况相吻合。痰浊瘀毒等病理因素的持续存在，在体内可以互生互化。明·王肯堂《证治准绳》云:“痰积即久，如沟渠遏淹久，则倒流逆上，瘀浊臭秽无所不有”，说明痰可致瘀，同样瘀也可生痰。清·唐容川《血证论》:“血积既久，变能化为痰水。”由此陷入恶性循环，日久痰瘀交结，阻滞脉络，凝聚成块，从而形成肿瘤。因此，痰瘀互结是肿瘤发生发展的中医病因病机关键所在。

现代医学研究结果也支持这一观点。中晚期肿瘤患者常在舌苔、舌质的变化中反映出体内痰凝、血瘀的病理改变，如青紫舌、舌面斑点、舌下静脉迂曲、怒张、舌苔厚腻等;在血液循环方面，恶性肿瘤时常伴有高黏滞血症，即血液处于浓、黏、聚状态，以及血液凝固性增高，而这些血液循环的变化不仅是血瘀证的特点，也是痰证的特点。新近的1项研究显示［1］，通过对151例原发性肝癌患者中医证型分布特征进行分析，发现湿瘀互结是原发性肝癌患者中最常见的证型，所占比例高达 43.0%(65/ 151)。孔怡琳等［2］认为，肝癌证候演变的进程，中医病机可以归纳为正气亏虚、湿热内蕴→痰浊郁结、瘀毒阻滞→痰瘀交阻或痰瘀互结的发展进程，痰瘀互结的程度越严重肝癌的预后越差，并随着肝癌病情的进展伴随发病始终。

多项临床和实验研究均证实，具有化痰祛瘀作用的鳖甲煎丸及其化裁方表现出良好的抗肿瘤作用［3-4］。鳖甲煎丸含药大鼠血清对人肝癌HEPG2细胞p53蛋白表达有增强作用，对Bcl-2蛋白表达有减弱作用。运用消痰散结方联合NP方案治疗中晚期非小细胞肺癌与单纯化疗，能够提高化疗的有效率，改善卡氏评分［5］。我们前期的研究结果也发现，扶正化痰方在改善乳腺癌患者临床症状、提高生活质量、提高CD3+、CD4+淋巴细胞表达水平等方面明显优于对照组［6］。采用化痰祛瘀方含药血清呈剂量相关性的抑制肝癌细胞HCCLM3的增殖活力，能明显降低肝癌细胞内的VEGF蛋白表达量［7］。

综上，痰瘀是肿瘤发生发展的重要致病因素，通过应用化痰祛瘀为主的中医治法对于肿瘤的防治具有重要意义。化痰与祛瘀可使津液得以正常运行和输布，从而达到治疗目的，这一论点在长期的临床实践中得到验证。在肿瘤治疗过程中，我们将祛瘀与化痰药配伍运用，化痰不离祛瘀，祛瘀不忘化痰，二者相得益彰，效果良好，较大程度上减轻了肿瘤患者的痛苦，提高了生存质量，延长了生存期。

2 痰瘀与肿瘤微环境之间的辨证关系

肿瘤微环境(tumor micro environment)最早于1979年由Lord正式提出，指肿瘤在其发生发展过程中所处的内环境，由肿瘤细胞本身、间质细胞、微血管、微淋巴管、组织液、众多细胞因子及少量浸润细胞等共同构成［8-9］。肿瘤微环境的形成能够使正常细胞被癌细胞转化或修改，产生多种生长因子、趋化因子、基质降解酶等，促进肿瘤血管生成、上皮间质转化(EMT)、细胞外基质(ECM)降解等多个环节的发生，增强肿瘤的侵袭和转移能力。

2.1 痰瘀与血管内皮生长因子

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前所知道的最强的直接作用于血管内皮细胞的生长因子，能够直接刺激血管内皮细胞增殖、迁移、诱导血管形成，对恶性肿瘤的浸润和转移有重要意义。研究表明，VEGF高表达与肝胃不和证和痰瘀毒结证胃癌的转移存在显著正相关，且VEGF表达在痰瘀毒结证显著高于肝胃不和证，其浸润转移的心率高、预后差［10］。另有1项研究发现，乳腺癌癌前病变演变进程中的关键局部病理变化为痰、瘀，痰瘀互结型血管生成及调控因子的表达明显高于单纯肝郁气滞型和冲任失调型，通过检测微血管密度(MVD)、VEGF及其受体FLK-1面密度值，能够作为新生血管增生的量化指标，反映乳腺癌癌前病变阶段的病机演变规律，可作为乳腺癌癌前病变中医辨证的客观指标［11］。

2.2 痰瘀与上皮间质转化

上 皮 间 质 转 化 (epithelial-mesenchymal transition，EMT)主要指上皮细胞失去其特征，包括丧失细胞与细胞间的连接和细胞顶点极性，获得可塑性、迁移、侵袭能力、干细胞样特征及对抗凋亡的过程。在此过程中，细胞的 E-钙黏蛋白(E-cadherin)等上皮特征性分子表达减少或缺失，N-钙黏蛋白(N-cadherin)等间质特征性分子表达增加，EMT与肿瘤细胞的原位侵袭和远处转移有着密切关系［12］。而这恰与痰瘀的典型致病特征相吻合，病势缠绵易复发，随气而行易转移，全身上下内外无所不至。近期临床研究表明，通过应用益气除痰为主的方药能够下调间质特征分子 P4HB、Vimentin mRNA的表达，抑制缺氧诱导的肺癌细胞上皮间质转化的形成［13］。

2.3 痰瘀与细胞外基质降解

细胞外基质(extracellular matrix，ECM)是存在于细胞与细胞之间的结缔组织。细胞外基质和基底膜的降解是恶性肿瘤侵袭转移的一个标志［14］，主要通过基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)来完成痰湿证患者血清中 E-钙黏蛋白。MMP9的表达水平均高于非痰湿证患者，说明痰湿证型在肿瘤转移中的物质基础可能与黏附分子的表达有关，“痰”与肿瘤转移存在相关性［15］。研究发现，应用益气除痰方能降低MMP2、MMP14 mRNA转录水平的表达，抑制肺腺癌 A549细胞的侵袭和转移;同时能降低 LEWIS小鼠肿瘤组织 MMP2、MMP14的表达，抑制肿瘤肺转移［16］。最近1项关于活血化瘀方剂抗C6脑肿瘤干细胞(BTSCs)ECM降解的研究显示，选用桃红四物汤、血府逐瘀汤、抵当汤3种活血化瘀代表方，分别代表养血活血、活血散瘀、破血逐瘀3个不同作用层次，3种活血化瘀中药均能促进C6 BTSCs组织型金属蛋白酶抑制因子1(TIMP1)mRNA的表达，证实不同种类的活血化瘀中药均能抑制 MMPs对ECM的降解，从而抑制脑肿瘤干细胞的侵袭转移［17］。

3 结语

综上所述，痰瘀病理因素在肿瘤患者体内的持续存在是肿瘤形成侵袭和转移的关键。近年来研究表明，痰瘀与肿瘤微环境的形成和维护密切相关，参与肿瘤的血管生成、上皮间质转化、细胞外基质降解等多个环节，从而促进肿瘤的侵袭和转移。同时通过应用以化痰祛瘀为主的治疗法则，在临床和基础研究中均取得一定的成绩，因此重视从痰瘀论治肿瘤且贯彻肿瘤治疗的全过程，对于肿瘤中医药防治有着重要的理论意义和现实价值。

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Essence of Phlegm-stasis Leading to the Genesis and Development of Tumor and the Dialectical Relationship between Phlegm-stasis and Tumor Microenvironment

JIANG Shu-long1，2，HUA Bao-jin1△
(1．Guanganmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China;2．No．1 People’s Hospital of Jining，Shandong Jining 272000，China)

Phlegm-stasis，as a common clinical pathogenic factor and pathological product，is closely related to tumor occurrence，development，invasion and metastasis.Removing phlegm and blood stasis is the common therapeutic rule of traditional Chinese medicine preventing and curing tumor recurrence and metastasis.The recent studies found，the formation of tumor microenvironment can convert normal cells to cancer cells，promote the occurrence of tumor angiogenesis，epithelial-mesenchymal transition(EMT)，extracellular matrix(ECM)degradation and other aspects，and enhance the capacity of tumor invasion and metastasis.In this paper，based on the related ancient and modern research achievements，we discussed the essence of phlegm-stasis leading to the genesis and development of tumor，and analyzed the dialectical relationship between phlegm-stasis and tumor microenvironment.

Tumor;Phlegm-stasis;Microenvironment;Invasion and metastasis

R73

:A

:1006-3250(2015)11-1417-03

2015-03-18

国家自然科学基金资助项目(81273718);中国博士后科学基金项目(2014M550132)

蒋树龙(1979-)，男，山东潍坊人，副主任医师，医学博士，从事中药抗肿瘤作用机理研究。

△通讯作者:花宝金(1964-)，男，黑龙江人，主任医师，博士研究生导师，从事中医药防治肿瘤复发转移的临床与研究，Tel:13506383007。