心力衰竭药物治疗研究进展

心力衰竭药物治疗研究进展

唐娟唐悦

(连云港市第二人民医院，江苏连云港222006)

关键词〔〕心力衰竭；药物治疗

中图分类号〔〕R9〔

第一作者：唐娟(1972-),女，主管药师，主要从事药学研究。

冠状动脉粥样硬化、心瓣膜疾病、高血压、内分泌疾病、细菌毒素、肺气肿等均可造成心力衰竭(HF)的发生。HF具有发病率高、死亡率高、治疗费用高的特点〔1〕。最新的统计数据表明，HF 30 d、1年、5年的死亡率分别为10%、20%、42%，5年死亡率与恶性肿瘤相仿〔2，3〕。HF治疗药物的研发一直是医药学界亟待解决的问题〔4〕。

1传统HF药物

1.1减轻心脏负荷药物HF患者心肌收缩力下降，机体为维持足够的心输出量，往往通过增加交感神经张力的方式增加心肌的收缩能力，但这种代偿性的方式常伴随着心肌耗氧量增加、心肌肥厚等后果，心脏前、后负荷增加，造成HF症状更加严重〔5〕。

1.1.1利尿剂可抑制钠、水重吸收，从而消除水肿，减少循环血容量，减轻肺淤血，降低前负荷而改善左室功能，利尿剂可分排钾和保钾两大类。前者包括襻利尿剂和作用于远曲小管近端的制剂，如噻嗪类利尿药和袢利尿剂等。保钾利尿剂包括作用于远曲小管远端和集合管的制剂，如螺内酯、氨苯蝶啶等〔6〕。

1.1.2血管紧张素(Ang)转化酶抑制剂(ACEI)ACEI能够抑制Ang Ⅰ向Ⅱ的转化，降低血液和组织中AngⅡ的含量，减弱AngⅡ的血管收缩作用，同时可减少醛固酮的生成，减轻钠水潴留，降低心脏前负荷，抑制心肌及血管重构，降低全省血管阻力，增加每搏出量，改善心脏的舒张作用，降低交感神经活性，目前和利尿药一起作为治疗HF的一线药物〔7〕。

1.1.3β-受体阻滞剂β-受体阻滞剂能够通过阻断心脏β受体、拮抗过量儿茶酚胺对心脏的毒性作用，改善心肌重构，减少肾素释放，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，上调心肌β受体恢复其信号转导能力，改善β受体对儿茶酚胺的敏感性。此外，β受体阻滞剂具有明显的抗心肌缺血及抗心律失常作用，后者也是其降低慢性HF(CHF)病死率和猝死的重要机制。HF时应用β受体阻滞剂虽有抑制心肌收缩力，加重心功能障碍的可能，但长期应用可以改善CHF的症状，降低死亡率。目前已被推荐作为治疗CHF的常规用药〔8〕。

另外醛固酮受体拮抗剂、钙拮抗剂等药物单用或联用时，可一定程度上可减轻心脏前、后负荷，降低心肌耗氧量、抑制心肌重构、缓解心肌肥大，保护心脏，可显著降低充血性HF患者的死亡率。但该类药物只在一定程度上实现了症状的改善，未能从根本上对心肌收缩力下降的本质进行改善，且部分药物存在易产生耐受性、长期疗效不佳，不良反应多的缺点〔9，10〕。

1.2正性肌力药物

1.2.1强心苷类强心苷抑制心肌细胞膜上的强心苷受体Na+-K+-ATP酶的活性，使细胞内钠量增加，K+减少，通过钠-钙双向交换机制，使得心肌细胞内钙离子浓度增高，心肌收缩力增强，这种正性肌力作用主要表现为心肌收缩最高张力和最大缩短速率的提高，使得心脏收缩有力而敏捷，表现为左心室压力最大上升率增大，达到一定程度最高张力所用时间减少。而这种增强收缩力的作用不能被β-受体阻滞剂药物拮抗，证明其与交感神经递质及其受体无关，强心作用是直接的〔11，12〕。

1.2.2非苷类正性肌力药物非苷类正性肌力药物主要包括磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂、β-受体激动剂，该类药物通过激活心肌细胞第二信使环磷腺苷(cAMP)传导通路的方式增加心肌细胞钙离子浓度，从而增强心肌收缩力，缓解或消除临床症状，改善血流动力学〔10〕。传统的正性肌力药物提高心肌细胞收缩力的作用已得到证明，该类药物短期效果明显，但长期效果不佳。是由于该类药物主要通过提高细胞内钙离子浓度的方式间接地提高心肌细胞收缩力，易产生心肌耗氧量增加、心律失常、心率加快等诸多副反应，临床研究表明，不良反应的产生反而使得长期使用该类药物的HF患者死亡率增加〔13〕。

2抗心力衰竭药物新进展

2.1钙增敏剂左西孟坦在增强心肌收缩力的同时，能够开放血管平滑肌细胞膜及线粒体膜上ATP敏感钾通道，引起血管舒张，使肺动脉压、肺毛细血管楔嵌压、总外周血管组里下降，从而降低心脏前后负荷，使每搏心输出量增加。王雷等〔14〕观察了左西孟坦治疗重度失代偿性HF患者的疗效，与多巴酚丁胺治疗HF进行对照，发现试验组临床有效率为31.93%，对照组为19.92%(P<0.01)；治疗24 h后试验组每搏心输出量上升11.11 ml，对照组为2.83 ml(P<0.01)，试验组不良反应率低，耐受性良好。短期治疗效果得到了肯定〔15〕。

2.2心肌肌球蛋白激动剂心肌收缩是体内信号转导通路作用于肌原纤维节产生的节律性收缩过程。心肌肌原纤维是由相互交叠的粗肌丝和细肌丝组成，其中粗肌丝主要是由肌球蛋白组成，肌球蛋白具有一个含有ATP酶的圆形头，同时也是细肌丝肌动蛋白的结合位点。当心肌细胞去极化时，钙离子从肌浆网中释放，并结合于肌钙蛋白上，ATP与肌球蛋白结合，引起肌球蛋白头部与肌动蛋白分离，肌球蛋白水解ATP生成ADP-Pi并释放磷酸，肌球蛋白头部滑动，发生化学能转化为机械能的收缩过程，肌原纤维缩短，产生心肌收缩作用。心肌肌球蛋白激动剂能够直接作用于肌球蛋白ATP酶位点，增强ATP酶水解速率并提高化学能利用率的一类化合，因此类化合物直接作用于肌球蛋白，对细胞内cAMP水平及钙离子浓度都无影响，从而避免了传统正性肌力药物存在的引起心律不齐、心率加快的不良反应。目前该类药物引起了药物化学研究者的关注，代表药物CK-1827452目前正处于临床研究阶段。在健康受试人群中，CK-1827452生物利用度高，耐受量高，能够有效延长收缩射血时间，增加每搏输出量、心肌缩短分数和射血分数，并呈剂量依赖性的效果，一项Ⅱa期临床研究〔8，16〕表明，CK-1827452在有效提高HF患者的心肌功能的剂量下不会产生明显的不良反应。由于CK-1827452副作用小，安全性高，试验中显示了剂量依赖性的效果，且是一种全新的正性肌力药物。CK-1827452有望成为治疗CHF的新药〔8，16，17〕。

2.3羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂他汀类药物作为羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂具有稳定易损斑块、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、减少内皮素生成作用，临床研究〔18〕发现该类药物对HF患者有益，能够降低HF患者的死亡率。他汀类药物主要通过降低低密度脂蛋白而获益。一项纳入5 011例老年缺血性收缩期HF患者随之双盲临床研究结果表明，在常规治疗基础上分别给予10 mg瑞舒伐他汀或安慰剂，瑞舒伐他汀组运动耐受性及射血分数明显优于安慰剂组，并能够明显降低心血管住院率和HF患者死亡率〔19〕。

2.4心肌细胞结构修复剂1998年华人科学家周明东发现受损心肌细胞在信号类蛋白——纽兰格林的作用下，呈现横纹肌结构的有序排列状态，这一发现让周明东博士立即联想到了纽兰格林也许可用于修复受损的心肌细胞。后续的研究发现纽兰格林及其受体对位置心肌细胞正常结构和功能十分重要，进一步发现纽兰格林能够使阿霉素损伤心肌的结构紊乱恢复正常〔20〕。研究人员〔21〕对重组人纽兰格林的机制进行研究时发现，一方面，纽兰格林可以上调心肌特异性的肌球蛋白轻链激酶的表达，使肌球蛋白轻链磷酸化，从而改善心肌结构，加强收缩和舒张功能；另一方面，纽兰格林可活化肌浆网钙泵，加速肌浆网对钙离子的再摄取，改善心肌细胞的舒张性能。研究人员在多种HF动物模型中证实重组人纽兰格林可以改善HF动物心脏的收缩和舒张功能，并且提高HF动物的生存率。重组人纽兰格林在中国已开展了多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验〔22〕，通过近700例受试者的试验，已充分显示其良好的耐受性，其主要不良反应为胃肠道反应，可被患者耐受，并在停药后可自行缓解。而有效性的结果已显示重组人纽兰格林可以提高HF患者的心泵功能、逆转心脏扩张趋势、改善其长期预后指标、降低再入院次数和死亡率。重组人纽兰格林目前已进入Ⅲ期临床研究阶段，有望成为世界上第一个直接作用于损伤心肌细胞并修复器结构和功能并用于治疗HF的一类新药。这将可能是HF治疗中的重大突破〔23〕。

3参考文献

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〔2013-08-25修回〕

(编辑安冉冉/张慧)