盐酸右美托咪定的临床应用

徐斐综述， 敖虎山审校

盐酸右美托咪定的临床应用

徐斐综述， 敖虎山审校

盐酸右美托咪定（右美托咪定）是一种新型高选择性α2受体激动剂，由于其独特的药理学特点而广泛运用于重症监护室（ICU）及临床麻醉。右美托咪定具有镇静抗焦虑的作用，此外还有镇痛，抗交感抑制围术期的应激反应，减少麻醉药物的用量，维持血流动力学的平稳。1999年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准右美托咪定应用于成人ICU短时间（小于24 h）的镇静与镇痛。2009年该药用于全身麻醉手术患者在气管插管及机械通气时的镇静，其受体选择性（α2：α1）为1600:1，右美托咪定与可乐定的结构相似，但对α2肾上腺素能受体的亲和力是可乐定的8倍。

α2受体激动剂；盐酸右美托咪定； 镇静；心血管麻醉

1 药效学

盐酸右美托咪定（右美托咪定）是一种G蛋白偶联的α2受体激动剂，人体中的α2肾上腺素受体主要有α2A，α2B, α2C三种亚型，且分布广泛，在中枢神经系统，外周神经系统及自主神经节中，其他器官组织，包括血管、肝脏、肾脏、胰腺、血小板等均有分布。相对可乐定而言，右美托咪定对α2A及α2C更具有选择性[1]。发挥镇静及镇痛作用的亚型主要是α2A，它主要分布在脑内蓝斑核，通过G蛋白偶联受体抑制腺苷酸环化酶的活化，环磷酸腺苷（cAMP）生成减少；激活神经细胞中钾离子通道，抑制电压门控钙离子通道导致细胞膜超极化从而抑制神经系统的活性，产生镇静及抗交感作用。右美托咪定作用于脊髓后角突触前及中间神经元突触后膜的α2受体，使细胞超极化，抑制疼痛信号向大脑传导；作用于脑干蓝斑的α2受体，终止疼痛信号的传导；通过抑制下行延髓-脊髓去甲肾上腺素能通路突触前膜的P物质和其他伤害性肽类的释放；还可以直接阻滞外周神经C纤维和Aδ纤维，产生镇痛作用。大剂量右美托咪定可激活血管平滑肌上的α2B，刺激血管收缩，导致高血压。α2C亚型主要与多巴胺神经递质有关，激活可诱导体温降低及一系列行为反应。

2 药代动力学

右美托咪定有首关消除作用，口服生物利用度低，但是通过舌下途径的生物利用度可达到84%，静脉输注达到0.2～0.7 µg/（kg·h）时呈现线性动力性。其稳态分布容积（Vss）为118 L，终末消除半衰期为2 h，快速分布相的分布半衰期仅需要约6 min，具有较高的蛋白结合率（94%）。

右美托咪定的体内生物转化是通过肝内葡萄苷酸化及细胞色素P450调节的脂质羟基化转化为非活性代谢物。代谢产物95%通过肾脏排出体外，5%经粪便排泄。由于右美托咪定的清除率随着肝脏损伤的严重程度下降，对于肝功能损伤患者应考虑降低剂量。

3 临床疗效

3.1 心血管系统

冠心病伴随复杂的神经内分泌系统激活，其中交感神经系统过度激活对心脏产生多种不良反应，包括增加心肌耗氧、减少氧供，扩大心肌缺血及梗死范围；儿茶酚胺及其代谢产物对心肌还有直接毒性作用，介导心室扩张及心脏泵功能受损[2]。

右美托咪定对血压的调节呈双相作用，有剂量及速度依赖性，高剂量时刺激血管平滑肌上的α2B受体，使得血管收缩引起高血压，反射性的心率下降，这种反应在年轻健康人群中更明显；低剂量缓慢给药时突触前α2受体抑制去甲肾上腺素释放，抑制交感神经的传导作用，增加迷走神经的活性，导致血压及心率的缓慢下降[3]。因此持续输注时，可产生稳定的血流动力学效应。然而这种血流动力学的改变对存在低血容量或心传导阻滞的患者可能造成严重后果。

围术期应用右美托咪定还能提供心肌保护作用，通过调节跨壁流的重新分布，使得心外膜的血流向缺血的心内膜，同时降低心率，保证冠状动脉（冠脉）足够的血流灌注，从而防止心内膜心肌缺血[4]。在离体鼠心肌的缺血实验模型中，缺血缺氧前给予右美托咪定可减少心肌梗死的面积，并改善冠脉血流量的恢复[5]。

3.2 中枢神经系统

与右美托咪定不同，传统的镇静药物如丙泊酚及苯二氮卓类作用于大脑皮层的γ-GABA受体产生镇静作用，而右美托咪定引发自然非动眼睡眠状态易于唤醒。右美托咪定的神经保护作用已经在多个脑缺血的动物模型中得到证实[6]，除了作为α2受体的神经保护作用，右美托咪定还可能独自通过脑干及海马部位的Ⅱ-咪唑啉受体发挥作用[7]。右美托咪定引起脑血流的降低，脑内氧代谢减慢，轻微颅内压下降，通过抑制循环及大脑中儿茶酚胺的释放产生神经保护作用，因此，降低了兴奋性中毒的可能性并提高脑缺血区的组织灌

注。同时降低脑内谷氨酰胺的水平，降低细胞的损伤风险，尤其是蛛网膜下出血的风险[8]。

3.3 呼吸系统

右美托咪定并不抑制患者的呼吸功能，即使是大剂量的右美托咪定也不会引起明显的呼吸抑制，但可能会导致轻微的高碳酸血症。有研究表明对患者给予高于推荐最高剂量10～15倍的静脉注射后，仍未出现呼吸抑制，动脉氧饱和度及动脉血二氧化碳分压仍能维持在正常范围内[9]。

3.4 内分泌及泌尿系统

右美托咪定通过激活外周α2受体抑制儿茶酚胺的释放，从而抑制促肾上腺皮质激素及皮质醇的释放。但右美托咪定对促肾上腺皮质激素（ACTH）的抑制仅为依托咪酯的1/100。另外，右美托咪定作用于胰岛细胞抑制胰岛素的释放引起临床高血糖。

在动物实验及临床应用中均观察到，右美托咪定具有利尿作用。其主要通过抑制肾脏交感传出神经产生利尿及利钠的作用，抑制抗利尿激素的释放并使其在肾小管的作用减弱，同时可增强心房钠尿肽的释放导致尿钠增多[10]。

4 不良反应

右美托咪定的副作用主要包括低血压，心动过缓，口干，恶心，肺水肿，肺不张等，长期注射会引起受体的上调，导致精神紧张，躁动，头痛及高血压危象。此外，α2B受体基因多态性与急性心肌梗死及心脏骤停的发生相关，在一些特定的遗传易感性的个体，通过右美托咪定激活α2受体后引起冠脉血管收缩增强，从而导致冠脉缺血及心肌功能的抑制，从这个意义上看，对于患有心脏病或有心脏并发症的患者使用右美托咪定应谨慎[11]，对于心传导阻滞及心室功能不全的患者不推荐使用。

5 临床应用

5.1 重症患者的镇静

右美托咪定具有独特的线性药代动力学特性及较短的半衰期，模拟正常的失眠觉醒机制保持患者的镇静，并随时处于可唤醒状态。右美托咪定的输注时间由最初规定的小于24 h延长至24 h以上[12]。相对于丙泊酚而言，二者的镇静作用相同，但右美托咪定能最小限度的降低呼吸抑制，维持血流动力学的稳定。而对于血容量减少，心室功能减低，Ⅲ度房室传导阻滞，使用血管收缩药物的患者使用该药时应谨慎[13]。

5.2 围术期应用

术前用药：右美托咪定可有效缓解麻醉前的有创操作及患者的紧张情绪，同时有效抑制气管插管及手术应激引起的血流动力学的波动，使术中氧耗降低8%，术后氧耗降低17%。Jaakola[14]证实在术前静脉注射右美托咪定后可抑制患者拔管时的心率和血压升高。在小儿患者，Yuen 等[15]比较了术前经鼻给予右美托咪定及口服咪达唑仑的效果，记录麻醉诱导之前的镇静状态及循环参数，结果显示右美托咪定镇静效果更好。

清醒气管插管：对于困难气道的患者进行清醒气管插管时存在血流动力学的波动，右美托咪定保持患者的自主呼吸，抑制应激反应，而且由于它具有止涎的作用，更利于麻醉医师的操作。Abdelmalak等[16]在困难气道的患者使用光纤气管插管中应用右美托咪定，发现可提供有效的镇静，并且维持血流动力学的平稳。右美托咪定已经被应用在解剖变异或上呼吸道感染患者的清醒的光纤气管插管。

术中应用：由于右美托咪定抑制手术过程中的高血流动力学反应，同时加强麻醉药物包括静脉及吸入药物的药效，协助镇痛从而减少镇痛药物的使用剂量。它也可以降低氧耗，防止术中心肌缺血。

5.3 神经外科手术中的应用

右美托咪定在神经外科手术中发挥重要作用，通过提供稳定的脑血流动力学，抑制气管插管时升高的颅内压，维持患者的镇静术舒适，在需要进行神经认知及运动神经功能检查时又很容易唤醒[17]。Bekker等[18]报道右美托咪定应用于术中需要清醒合作的颅骨切开术的患者，与脑电双频谱指数（BIS）监测合用，右美托咪定同时具有镇静镇痛的作用，发挥可没有呼吸抑制并容易唤醒的特点，术中不需要或仅需补充少量镇痛药，患者可保持配合检查的能力。在神经外科手术中，右美托咪定并不增加低血压及心动过缓的发生率。

5.4 心脏手术中的应用

应激反应是围术期心血管并发症的重要因素，右美托咪定可以通过控制应激反应，同时其对心肌的保护作用，维持心肌氧供需平衡，抗心律失常作用，有效降低心脏手术患者心肌梗塞等围术期心血管并发症。

Wiyeysundera 研究了在成人心血管手术中使用右美托咪定及可乐定对围术期心血管并发症及死亡率的影响，发现它可有效降低心血管手术心肌梗死及死亡的发生率，并且低血压、心动过缓或心衰等不良事件并没有明显的增长[19]。 最近一项回顾性研究发现，围术期应用右美托咪定可降低患者院内、30天及一年死亡率，并降低术后谵妄及总体并发症的产生[20]。此外，右美托咪定还是一种有效的抗心律失常药，Chrysostomou等[21]研究了右美托咪定对存在心房及房室交界性心律失常患者的效果，结论指出它可使围术期心律失常转变为正常的窦性心律。

但一项关于右美托咪定预防心血管手术围术期并发症的Meta分析显示：在非心脏手术中，血管手术相对其他手术发生心血管不良事件的几率更大，因此在血管手术中应用右美托咪定可降低死亡率及心肌梗死的发生率；而在心脏手术中，虽然它可明显减少心肌缺血的发生，但是并不能降低死亡率及心肌梗死的发生[19]。

5.5 胸外科手术应用

在胸外科手术中使用右美托咪定可降低术中氧耗，抑制手术中应激刺激引发的交感反应，对心脏具有保护作用，Wahlander等研究表明在胸骨切开术术后患者硬膜外镇痛（0.125%布比卡因）中将右美托咪定作为辅助用药，可降低阿片类药物的用量，因此减少了呼吸抑制的可能性。给予右美托咪定的主要获益在于可降低麻醉维持期丙泊酚靶控输注（TCI）的靶浓度,减少苏醒过程中其他药物的使用。

5.6 其他手术中的应用

肥胖的患者容易出现睡眠呼吸暂停综合征及肺动脉高压，不利于术后呼吸管理，Feld等发现在胃旁路手术中使用右美托咪定可以降低血压和心率，并减少术后麻醉恢复室（PACU）中患者的疼痛从而使吗啡用量减少，同时减少术后麻醉相关的呼吸抑制及血氧饱和度下降[22]。在硬膜外阻滞中，相对于可乐定及芬太尼，右美托咪定使得感觉及运动阻滞的时间缩短，并延长术后镇痛时间，使得局麻药用量减少[23]。

在外周神经阻滞中，右美托咪定同样可以延长镇痛时间[24]。

5.7 作为术后辅助及镇痛药

近十余年来，随着术后辅助呼吸模式及镇静状态的调整，患者辅助通气时的不适已经明显好转[25]。对于ICU镇静的患者来说，相对于苯二氮卓类及阿片类药物而言，右美托咪定对于麻醉镇静效果更好[26]。由于右美托咪定对呼吸无抑制作用及对拔管时的交感神经反射，因此在拔管过程中可持续静脉注射。术后持续泵入可以提高使用吗啡患者的自控镇痛（PCA）效果，同时减少吗啡使用量及剂量相关的毒副作用[27]。同时对于患者术后寒战、烦躁、恶心呕吐等有一定的预防作用，从而减少术后氧代谢的需要，这对心脏病患者尤其重要。

5.8 在小儿中的应用

右美托咪定已用作小儿的术前药，使患儿有更好的依从性并与父母分离[15]，围术期应用右美托咪定可以降低先心病术后患儿发生室性及室上性心动过速的几率[28]。右美托咪定在小儿术后恢复室中持续输注超过24 h，获得良好的镇静效果，但随着时间的延长，容易出现低血压及心动过缓的并发症，长时间输注后还会出现戒断症状：躁动及血压升高[29]。

5.9 阿片类药物及酒精戒断治疗中的作用

酒精戒断性谵妄的重症患者，使用安定和氟哌啶醇难以控制病情，患者谵妄症状会反复甚至可能加重，从而影响预后。Rovasalo等应用右美托咪定使酒精戒断性谵妄状态迅速得到有效控制，注意力和定向力逐渐改善，意识状态逐渐清醒，且停药后未再反复。另有临床报道在应用苯二氮卓类药物无效的情况下，给予右美托咪定治疗酒精戒断患者的谵妄状态有很好的疗效[30]。

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2014-04-28）

（编辑：梅 平）

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外心血管病医院 麻醉科

徐斐 硕士研究生 主要从事心血管麻醉研究 Email:xufei891221@163.com 通讯作者：敖虎山 Email:aohushan@sina.com

R541

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1000-3614（2015）04-0401-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.04.025