急性冠状动脉综合征患者应用新型口服抗凝药物仍需更多证据

颜红兵，宋莉

述评

急性冠状动脉综合征患者应用新型口服抗凝药物仍需更多证据

颜红兵，宋莉

尽管采取以双联抗血小板等药物治疗为基础的二级预防措施，急性冠状动脉综合征（ACS）患者1年随访时缺血事件复发率仍达10%。研究表明，ACS后凝血系统的持续激活可能是导致残余缺血风险较高的重要环节，因此可以在二级预防中联合口服抗凝治疗。多项评价新型口服抗凝药物（NOAC）对ACS后复发缺血事件预防价值的Ⅱ期和Ⅲ期试验一致显示，联合应用NOAC和抗血小板治疗增加出血风险，但是仅有小剂量利伐沙班显示了疗效获益。

急性冠状动脉综合征；新型口服抗凝药物；心房颤动

尽管广泛开展经皮冠状动脉介入治疗（PCI），并采取以双联抗血小板（DAPT）、β阻滞剂和他汀等药物治疗为基础的二级预防措施，急性冠状动脉综合征（ACS）后患者复发缺血事件的风险依然很高。ACS临床试验中1年随访时缺血事件复发率仍有10%，5年随访时心血管死亡和心肌梗死（MI）发生率高达24%～31%[1]。血小板和凝血系统激活是血栓形成过程中具有决定性作用的两个关键环节。研究表明，ACS后患者数月内甚至12个月后凝血酶水平和活性持续升高[2]，提示凝血系统的持续激活可能是导致残余缺血风险较高的重要原因。因此，按照目前指南建议进行单纯抗血小板治疗很难达到完全抗栓的理想效果，在ACS后的二级预防中联合口服抗凝治疗应当是合理的选择[3]。

早期曾有多项研究探讨了长期口服华法林在ACS二级预防中的价值。其中一项包括5938例ACS患者的荟萃分析显示，与单用阿司匹林比较，联用华法林和阿司匹林使MI年复发率降低44%，缺血性卒中和再次运重建的年发生率分别降低54%和20%，同时严重出血风险增加2.5倍，其中中低危出血风险的患者心血管获益超过出血风险。由于华法林的代谢易受食物、药物等因素影响，因治疗窗口窄而需频繁监测凝血功能调整剂量，导致长期服药的依从性差。目前已经涌现出许多以凝血过程中特定凝血因子为靶点的新型口服抗凝药物（NOAC），主要包括直接凝血酶（Ⅱa因子）抑制剂和Xa因子抑制剂两大类，前者代表药物为达比加群酯，后者代表药物为利伐沙班、阿哌沙班、Darexaban和Letaxaban。NOAC具有药代动力学稳定，起效和失效快，半衰期短，每日1～2次固定剂量给药而无须监测，与药物和食物等相互作用少，疗效满意且安全性良好等突出优点[3]。NOAC的出现重新燃起了对ACS后患者长期辅助抗凝的兴趣，已有多项Ⅱ期和Ⅲ期试验评价了NOAC对ACS后复发缺血事件的预防价值。

1 新型口服抗凝药物在急性冠状动脉综合征二级预防中的临床试验

希美加群：希美加群是首个上市的口服直接凝血酶抑制剂。ESTEEMⅡ期剂量探索试验显示，与单用阿司匹林比较，联用希美加群和阿司匹林使6个月时死亡、MI和严重复发缺血事件减少24%，而出血风险没有增加。尽管希美加群最终由于严重的肝毒性撤市，该结果为NOAC可进一步降低ACS后的残余风险提供了首次证据。

达比加群酯：REDEEMⅡ期试验[4]评价了达比加群酯在DAPT基础上预防ACS后复发缺血事件的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂相比，达比加群酯呈剂量依赖性增加严重出血和临床相关非严重出血的风险。第一和第四周时，达比加群酯所有剂量组的D-二聚体浓度（反映凝血负荷）较安慰剂组分别下降达37%和45%，但是心血管死亡、MI和卒中发生率并无下降趋势。因无疗效获益且出血风险增加，该研究提前终止。

阿哌沙班：APPRAISE-1Ⅱ期试验[5]共入选1715例合并≥1项缺血复发危险因素的近期ACS患

者。按是否DAPT分层后随机分为安慰剂组和阿哌沙班四个剂量组，疗程6个月。结果显示，阿哌沙班呈剂量依赖性增加严重和临床相关非严重出血的风险，因此两个高剂量组被提前终止。与安慰剂相比，阿哌沙班两个低剂量组（2.5 mg每日两次和10 mg每日1次）的缺血事件仅有降低的趋势。随后进行的APRAISE-2Ⅲ期试验[6]在合并≥2项缺血复发危险因素的近期ACS患者中比较阿哌沙班5 mg每日两次（相当于心房颤动卒中预防剂量）与安慰剂。在纳入7392例患者后，阿哌沙班组由于不可接受的出血风险该研究被提前终止。两组241天随访时心血管死亡、MI和缺血性卒中无显著性差异。阿哌沙班组心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）严重出血、颅内出血、致死性出血以及胃肠道严重出血风险均显著增加。分析造成该结果令人失望的原因可能是Ⅱ期试验筛选的剂量偏高，提示NOAC用于ACS的二级预防时需要找到更合适的剂量。

利伐沙班：ATLAS ACS-TIMI46Ⅱ期试验[7]共入选3491例近期ACS患者。按是否DAPT分层后随机分为安慰剂组和利伐沙班6个剂量组。结果显示，利伐沙班呈剂量依赖性增加临床明显的出血。两组6个月时死亡、MI、卒中以及需要血运重建的严重复发缺血无显著性差异，但是利伐沙班组死亡、MI和脑卒中显著减少。经过权衡疗效和安全性，最终确定两个较低剂量2.5 mg每日两次和5 mg每日两次进入Ⅲ期研究。ATLAS ACS2-TIMI51试验[1]共纳入15526例高危ACS患者。结果显示，与安慰剂比较，利伐沙班组心血管死亡、MI和卒中风险降低16%，而非冠状动脉旁路移植术（CABG）相关的严重出血增加近4倍，颅内出血增加超过3倍，但是未增加致死性出血风险。其中2.5 mg每日两次(相当于心房颤动预防卒中剂量的1/4)剂量组的获益风险比最佳：心血管死亡显著降低34%,全因死亡降低32%，致死性出血风险显著低于5 mg每日两次剂量组。另外一个有重要意义的结果是，利伐沙班2.5 mg每日两次使支架血栓的风险降低35%。该结果的公布为NOAC用于ACS的二级预防带来新的希望。近期该研究的ST段抬高MI亚组分析发现，利伐沙班与安慰剂相比在30天内即显著降低了心血管死亡、MI和卒中风险，安全性终点与总体结果一致。据此，2012年欧洲心脏病学会（ESC）的ST段抬高型MI（STEMI）指南中首次推荐在口服阿司匹林和氯吡格雷抗血小板且出血低危的患者中可以考虑使用小剂量利伐沙班（2.5 mg每日两次）（Ⅱb-B）。之后欧盟委员会批准小剂量利伐沙班（2.5 mg每日两次）的适应症拓展到心肌标志物升高的ACS成人患者动脉粥样硬化血栓性事件的预防，但要避免与替格瑞洛或普拉格雷联用，禁用于有卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）病史的患者。目前美国食品和药品管理局（FDA）尚未批准利伐沙班用于ACS的二级预防，理由是缺乏足够令人信服的证据。

其他NOAC：RUBY-1Ⅱ期试验结果显示，与安慰剂相比，Darexaban（YM150）使6个月时严重出血和临床相关非严重出血事件增加1.8～3.8倍，而死亡、卒中、MI、系统性栓塞以及严重复发缺血的联合疗效终点并未减少。该药的开发商于2011年宣布，鉴于NOAC市场竞争激烈，停止对darexaban在各种适应症的继续开发。AXIOMACSⅡ期试验[8]在2753例ACS后患者中探讨在抗血小板治疗基础上加用Letaxaban（TAK-442）的安全性和疗效。结果显示，与安慰剂相比，Letaxaban没有增加TIMI严重出血，但是当采用更敏感的ISTH出血标准时Letaxaban呈剂量依赖性增加了出血风险，两组间MACE无显著性差异。目前尚未对该药进行Ⅲ期研究。

前述几项Ⅱ期和Ⅲ期试验一致显示，联用NOAC和抗血小板治疗使出血风险增加，仅有ATLAS ACS2-TIMI51试验显示了疗效获益。上述研究还表明，出血风险和抗凝疗效因抗血小板治疗状态不同而异，DAPT患者的出血风险更高而缺血事件减少程度更低。例如，APPRAISE研究中DAPT和单一抗血小板基础上联用阿哌沙班与安慰剂相比出血绝对风险分别增加6%和1%，而缺血事件绝对风险分别降低2%和6%，针对利伐沙班的研究结果与此相似。2013年发表的一项包括上述7项研究的荟萃分析也显示了类似结果。因此，对于ACS患者，单一抗血小板治疗而非DAPT基础上联用NOAC的净临床获益或许最佳。

2 新型口服抗凝药物用于急性冠状动脉综合征合并需要长期口服抗凝的心房颤动患者

目前指南明确建议接受PCI/支架置入的ACS患者需要DAPT至少1年以预防复发缺血和支架血栓[9]。与非心房颤动卒中相比，心房颤动导致的卒中通常症状严重且预后不良，口服抗凝药物（OAC）不可省略。因此，接受PCI/支架置入的ACS合并中高危栓塞风险的心房颤动患者理论上需要DAPT+OAC（即三联抗栓）。而三联抗栓势必增加出血，其年致死/非致死性出血率为4%～16%。目前为止，针对此类患

者的抗栓治疗仍缺乏大规模随机对照试验的证据。现有指南和共识主要依据回顾性观察性研究和专家观点，因此治疗决策时难以达到标准化。

目前仅有WOEST随机对照试验[10]在573例择期PCI并有长期口服抗凝指征的高危患者中比较了三联抗栓与华法林+氯吡格雷。1年随访时，华法林+氯吡格雷与三联抗栓相比出血和死亡风险均显著降低，而血栓事件无差异。此外，一项包括12165例心房颤动合并MI和（或）接受PCI患者的大型注册研究结果也提示OAC+氯吡格雷可能是此类患者的最佳选择。但是WOEST研究样本量小，其中心房颤动患者仅占69%，ACS不到1/3,因此还需要进行更大规模的随机对照试验来明确此类高危患者的最佳抗栓策略。

大规模临床试验已经确立了NOAC在心房颤动卒中预防中的地位，所有NOAC与华法林相比颅内出血风险均降低，因此推测NOAC与抗血小板药物联用效果可能更好。前述在ACS患者中进行的Ⅱ期和Ⅲ期研究均排除了需要长期抗凝的心房颤动患者。同时心房颤动卒中预防试验也排除了需要DAPT的ACS/支架置入患者。因此尚无证据支持将NOAC作为ACS合并心房颤动患者三联抗栓的一部分或者与一种抗血小板药物联合而替代华法林。此外，随着新型更强效抗血小板药物替格瑞洛和普拉格雷的出现和普及应用，NOAC与之联用的疗效和安全性还需要进一步评价。PIONEER AF-PCI试验（NCT01830543）是一项多中心随机对照研究，计划纳入2169例置入支架的非瓣膜性心房颤动患者，随机分为三组：利伐沙班（2.5 mg每日两次）+DAPT组、调整剂量的维生素K拮抗剂+DAPT组和利伐沙班15 mg每日1次+氯吡格雷组，旨在比较两种利伐沙班治疗策略与调整剂量维生素K拮抗剂治疗策略的安全性和疗效。DAPT指阿司匹林75～100 mg每日1次+氯吡格雷75 mg每日1次(或普拉格雷10 mg每日1次或替格瑞洛90 mg每日两次)。该研究预计2016-08结束。REDUAL-PCI Ⅲ期试验（NCT02164864）计划纳入8520例置入支架的心房颤动患者，比较达比加群（110 mg每日两次或150 mg每日两次）+氯吡格雷（或者替格瑞洛）的双联抗栓策略与华法林+氯吡格雷（或者替格瑞洛）+阿司匹林的三联抗栓策略的疗效和安全性，预计2017-07完成。根据现有证据，建议长期服用NOAC的心房颤动患者发生ACS时停用NOAC，因为预防卒中的高剂量NOAC与DAPT合用无疑出血风险更高。急性期采用肝素类药物或者磺达肝癸钠过渡后换成华法林口服直至1年，1年之后再根据患者的临床状况和当时的证据重新评价抗凝药物的选择。

总之，关于NOAC在ACS后长期治疗中的地位仍有很多悬而未决的问题，不同的NOAC可能具有不同的抗凝活性[11]，利伐沙班是目前惟一在Ⅲ期临床研究中获得良好结果的NOAC。

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2015-02-09）

（编辑：王宝茹）

100029 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外心血管病医院 冠心病诊治中心

颜红兵 主任医师 博士 主要从事冠心病研究 Email：hbyanfuwai@aliyun.com 通讯作者：颜红兵

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1000-3614（2015）04-0305-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.04.001