巨噬细胞在心肌梗死后心室重构中研究的最新进展

葛顺综述， 陈祥娥审校

巨噬细胞在心肌梗死后心室重构中研究的最新进展

葛顺综述， 陈祥娥审校

心肌梗死是冠心病极危重的表现类型，其发病率和致死率逐年上升。心肌梗死后心室重构可能引起心力衰竭、心脏破裂等严重后果，是心肌梗死最常见的死亡原因。近年来发现炎症反应调节心室重构的病理过程，其中巨噬细胞是其重要调控环节，可清除坏死细胞，分泌细胞因子和生长因子等，调节血管新生，参与心室重构。本文对巨噬细胞在心肌梗死后心室重构中的相关作用作一综述，为其在心肌修复和再生中的治疗应用提供参考。

综述;心肌梗死；巨噬细胞；心室重构

随着生活水平的提高和老龄化社会的到来，我国心肌梗死发病率呈逐年上升趋势[1]。心肌梗死是冠心病极危重的表现类型，目前临床急性心肌梗死早期死亡率随着医疗水平的提高明显降低，而晚期由于心室重构引起的心力衰竭及心脏破裂等死亡率明显升高，逐渐成为心肌梗死患者死亡的主要原因。防治心肌梗死后心室重构引起的心力衰竭、心脏破裂的发生，已成为全球性公共卫生问题[2,3]。

心肌梗死是由于部分心肌血液循环突然全部中断而引起心肌缺血、供氧剧减，导致心肌细胞坏死和急性炎症反应。研究发现炎症细胞及其分泌的炎症因子可促进成纤维细胞增殖、分化、分泌等，引起细胞外基质（ECM）的分泌，同时促进血管新生，调控心肌梗死后心室重构过程。巨噬细胞作为重要的天然免疫细胞，参与心肌梗死后心室重构的全过程，在炎症反应起始阶段到纤维化重塑阶段均发挥重要调控作用，主要是吞噬坏死细胞、碎片，伤口清创，分泌细胞因子、生长因子等促进成纤维细胞的激活和增殖，调节胶原代谢等[4-6]。

巨噬细胞的活化是一个比较复杂的过程，在心肌梗死早期，坏死的心肌细胞释放细胞内容物，外周血中的单核细胞在趋化因子的作用下浸润到损伤组织。单核细胞黏附在ECM时开始转变为巨噬细胞。巨噬细胞可分化为经典激活型（M1型）和替代激活型（M2型）两种。不同类型的巨噬细胞活化对细胞因子分泌及其下游信号通路调控作用不同。M1型巨噬细胞激活主要依赖于脂多糖、Th1相关细胞因子等，具有吞噬、杀菌、促炎，抗原呈递及降解ECM等功能。M1 型巨噬细胞分泌的白介素（IL）-1β可诱导基质金属蛋白酶（MMP）-9的表达，促进转化生长因子（TGF）-β 刺激成纤维细胞增殖。M2 型巨噬细胞的激活则主要依赖于糖皮质激素或Th2依赖的细胞因子，具有促进ECM重建，细胞增殖，血管新生，抗炎等功能[7-9]。为了更加系统地了解巨噬细胞在心肌梗死后心室重构中的作用，笔者对近年来的相关文献进行了综述，为单核-巨噬细胞系统调控在心肌梗死心室重构中的潜在治疗应用提供参考。

1　心肌梗死后炎症反应中的作用

在小鼠心肌梗死模型体内研究发现，结扎冠状动脉左前降支30 min内，外周血中的单核细胞即可进入受损部位，介导心肌梗死后炎症反应[10,11]。在早期阶段（1～4 d），以对应人M1型巨噬细胞（Ly6ChighCCR2+CX3CR1low）单核细胞为主，具有蛋白水解活性，产生白介素（IL）-1α，IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）- α，促进炎症反应。后期（7～10 d）则以非典型的对应人M2型巨噬细胞（Ly6ClowCCR2-CX3CR1high）单核细胞为主，通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子（TGF）-β等抗炎因子抑制炎症反应，促进成纤维细胞的增殖、血管新生，ECM的合成和心肌修复[12，13]。两种类型的单核细胞在心肌梗死不同时期，即早期炎症反应期和晚期修复期，起不同的调控作用。只有在这两个时期中维持合理的损伤和修复的平衡关系，才能更好的促进心脏功能的恢复。大量临床前和临床数据表明，单核细胞/巨噬细胞在损伤部位的聚集需严格控制，异常浸润会导致心肌梗死扩大，左心室扩张，引发心脏衰竭[14-17]。

单核细胞趋化蛋白（MCP）-1及其配体趋化因子（CCR）-2对心肌梗死后单核细胞向损伤部位的迁移和趋化具有重要的调控作用，若敲除MCP-1或CCR-2，单核细胞将不能浸润到损伤区域。此外，一些细胞黏附分子如血管细胞黏附分子-1 也参与单核细胞的趋化。Hanna等[18]研究发现发挥修复功能的Ly6Clow单核细胞的表达受Nr4a1转录因子的严格控制，可以将Nr4a1转录因子作为潜在调控因子，调节局部炎症反应，促进心室重构[19,20]。Notch信号与巨噬细胞的极化密切相关，体外阻断巨噬细胞中的Notch信号可抑制其向M1型极化，促进巨噬细胞向M2型极化，抑制炎症反应，促进损伤修复[21]。

2　心肌梗死组织损伤修复中的作用

巨噬细胞在损伤组织中的主要作用是吞噬和清除坏死或凋亡的细胞。研究发现，消除巨噬细胞和血液循环中的单核细胞会导致损伤部位愈合延迟，抑制成纤维细胞的激活和迁移。Sano等[22]发现巨噬细胞中大量表达的Galectin-3 （一种动物凝集素）与其吞噬功能密切相关。体内、体外研究表明，Galectin-3缺失的巨噬细胞吞噬凋亡细胞的能力降低。糖尿病心肌梗死患者心脏功能恢复要比非糖尿病心肌梗死患者差，Marée等[23]通过巨噬细胞表型偏移相关标志物的研究发现1型糖尿病患者体内巨噬细胞的吞噬功能受到抑制，这可能是糖尿病患者心肌梗死发生的潜在机制。

3　心肌梗死心室纤维化重构中的作用

心肌成纤维细胞对心肌梗死后心室重构具有重要的调控作用，主要是通过影响心肌的结构，促进ECM胶原纤维的分泌和沉积等[24]。目前研究认为心肌梗死后心肌成纤维细胞来自原位的成纤维细胞和（或）骨髓祖细胞。参与原位成纤维细胞向肌纤维母细胞转化的机制很多，其中心肌梗死部位活化的巨噬细胞分泌的TGF-β对成纤维细胞向肌纤维母细胞的转化起重要调控作用。研究发现，心肌梗死后3 天成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化伴随着巨噬细胞的浸润和激活[25]。Yano等[26]发现心肌梗死损伤部位胶原含量与巨噬细胞的数量直接相关。巨噬细胞可能是通过促进肌成纤维细胞的活化和调控胶原含量促进心肌梗死心肌纤维化重构。

4　心肌梗死后血管新生中的作用

血管新生，对心肌梗死后组织重塑具有重要作用。大量研究证实，巨噬细胞参与血管新生过程。在心肌梗死，中风和皮肤损伤等模型中发现，巨噬细胞的数量与血管新生密切相关[25]。Manoonkitiwongsa等[27]针对巨噬细胞和血管新生的关系提出一种“辅助清除”假说，即在缺血区域新生血管的形成和增多有助于巨噬细胞的浸润，对缺血区域中凋亡细胞、坏死细胞及组织碎片进行清除。在损伤愈合过程中，内皮细胞DNA合成的增加伴随着巨噬细胞的浸润，而从这些损伤部位分离出的活化巨噬细胞的培养物具有体外诱导血管新生的能力。活化巨噬细胞具有调控血管新生全过程的能力，也可在血管新生过程中发挥结构性作用，浸润的巨噬细胞通过在基质中“挖掘”通道，诱导内皮细胞迁移和增殖促进血管新生。

巨噬细胞是重要的血管新生效应细胞，可产生多种生长促进剂和抑制剂，还可释放血小板反应素-1和多种细胞因子等终止血管新生。血液循环中的单核细胞可被募集到损伤组织部位直接参与新生血管形成[28]。此外，在一定条件下单核巨噬细胞可以在体内、体外分化或转化成内皮细胞或内皮样细胞等，靶向到达心肌梗死缺血组织周围促进血管新生，改善心肌功能[29]。

5　巨噬细胞对心肌梗死心室重构中基质金属蛋白酶及其抑制剂的作用

MMP及其特异性抑制因子基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）在心肌梗死后心室重构过程中具有重要的调控作用。心肌梗死后血管新生和内皮细胞的迁移需要毛细血管基底膜和局部ECM的溶解。MMP是机体降解ECM的重要蛋白水解系统，对血管新生及细胞-基质间相互作用的重构中具有重要意义[30]。

巨噬细胞可分泌MMP-1，-7，-8，-9和-12四种MMP。这些MMP可促进和引导巨噬细胞的迁移，放大炎症反应，通过ECM等的蛋白水解作用介导信号传递，最终影响心肌梗死后心肌应答。血浆胶原蛋白检测发现，MMP介导的胶原蛋白降解是早期心肌梗死的重要表现。在猪心肌梗死模型中，结扎冠状动脉左前降支10 min后，缺血心肌间质中MMP-9的活性增高，且持续上升至心肌梗死后1h。心肌梗死后，巨噬细胞在分化和过表达过程中主要大量表达MMP-9，MMP-9可降解变性胶原和明胶，产生多种细胞因子和黏附分子，在心肌梗死后心室重塑中具有重要作用。MMP-9 突变小鼠心肌梗死后心室重构塑能力减弱。MMP-9在血管新生过程中也具有重要的调控作用。骨骼肌缺血模型中，MMP-9 缺失小鼠肌肉血管新生反应延迟。而在心肌梗死模型中，MMP-9 缺失促进心肌血管新生[25]。Ducharme等[31]发现，MMP-9活性丧失后，小鼠心肌梗死损伤部位心肌的炎性细胞浸润和胶原沉积减少，左心室扩大的程度减轻。巨噬细胞也分泌TIMP用以拮抗 MMP。大鼠心肌梗死后第3天，损伤部位TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3 mRNA 表达增加，并持续超过4周。心肌梗死后TMP合成的激活能进一步抑制MMP的活性，从而抑制梗死部位胶原的降解。心肌梗死后，MMP的大量表达和活性的增加，以及TIMP抑制作用的减弱在ECM的重构过程中具有重要作用，是心力衰竭的推动因素之一。MMP抑制剂可以抑制MMP的作用，有效减轻心肌梗死后左心室扩张。巨噬细胞调节MMP及TIMP间的平衡机制尚需进一步阐明。

6 展望

巨噬细胞在心肌梗死后心室重构全过程中具有重要调控作用，是各种细胞因子和生长因子的重要来源，在不同阶段其发挥作用的形式不同。以调控巨噬细胞为导向的治疗概念在心血管疾病治疗中渐渐受到关注[32-34]。相信随着研究的不断深入以及巨噬细胞在心肌梗死后心室重构中调控机制的进一步阐明，将为临床治疗心肌梗死后心力衰竭等提供新的思路与策略。

[1] 高晓津, 杨进刚, 杨跃进, 等. 中国急性心肌梗死患者心血管危险因素分析. 中国循环杂志, 2015, 30 : 206-210.

[2] Frangogiannis NG. The immune system and the remodeling infracted heart: cell biology and insight and therapeutic opportunities. J Cardiovasc Pharmacol, 2014, 63: 185-195.

[3] Bergmann O, Bhardwaj RD, BernardS, et al. Evidence for cardiomyocyte renewal in humans. Science, 2009, 324: 98-102.

[4] Porrello ER, Mahmoud AI, Simpson E, et al. Regulation of neonatal and adult mammalian heart regeneration by the miR-15 family. Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110: 187-192.

[5] Epelman S, Liu PP, Mann DL. Role of innate and adaptive immune mechanisms in cardiac injury and repair. Nat Rev Immunol, 2015, 15: 117- 129.

[6] Chang J, Nair V, Luk A, et al. Pathology of myocardial infarction. Diagn Histopathol, 2013, 19: 7-12.

[7] Lambert JM, Lopez EF, Lindsey ML. Macrophage roles following myocardial infarction. Int J Cardiol, 2008, 130: 147-158.

[8] Van Ginderachter JA, Movahedi K, Hassanzadeh Ghassabeh G, et al. Classical and alternative activation of mononuclear phagocytes: picking the best of both worlds for tumor promotion. Immunobiology, 2006, 211: 487-501.

[9] Vilahur G, Juan-Babot O, Pena E, et al. Molecular and cellular mechanisms involved in cardiac remodeling after acute myocardial infarction. J Mol Cell Cardiol, 2011, 50: 522-533.

[10] Jung K, Kim P, Leuschner F, et al. Endoscopic time-lapse imaging of immune cells in infracted mouse hearts. Circ Res, 2013, 112: 891-899.

[11] Nahrendorf M, Swirski FK. Monocyte and macrophage heterogeneity in the heart. Circ Res, 2013, 112: 1624-1633.

[12] Heidt T, Courties G, Dutta P, et al. Differential contribution of monocytes to heart macrophages in steady-state and after myocardial infarction. Circ Res, 2014, 115: 284-295.

[13] Tsujioka H, Imanishi T, Ikejima H, et al. Impact of heterogeneity of human peripheral blood monocyte subsets on myocardial salvage in patients with primary acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 2009, 54: 130-138.

[14] 张玲, 罗悦晨, 周欣, 等. 巨噬细胞表型偏移相关标志物在大鼠心肌梗死区的动态表达. 天津医科大学学报, 2012, 18: 14-16.

[15] Aoki S, Nakagomi A, Asai K, et al. Elevated peripheral blood mononuclear cell count is an independent predictor of left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction. J Cardiol, 2011, 57: 202-207.

[16] Epelman S, Lavine KJ, Beaudin AE, et al. Embryonic and adultderived resident cardiac macrophagesare maintained through distinct mechanisms at steady-state and during inflammation. Immunity, 2014, 40: 91-104.

[17] 张文美, 贾立昕, 李涛涛, 等. 巨噬细胞分化早心肌梗死后心脏重构中的作用研究. 中国药物与临床, 2014, 14: 1-4.

[18] Hanna RN, Carlin LM, Hubbeling HG, et al. The transcription factor NR4A1 (Nur77) controls bone marrow differentiation and the survival of Ly6C-monocytes. Nat Immunol, 2011, 12: 778-785.

[19] Hilgendorf I, Gerhardt LM, Tan TC, et al. Ly-6C high monocytes depend on Nr4a1 to balance both inflammatory and reparative phases in the infracted myocardium. Circ Res, 2014, 114: 1611-1622.

[20] Ismahil MA, Hamid T, Bansal SS, et al. Remodeling of the mononuclear phagocyte network underlies chronic inflammation and disease progression in heart failure: critical importance of the ardiosplenicaxis. Circ Res, 2014, 114: 266-282.

[21] 历志. Notch信号调控巨噬细胞参与心梗重塑的作用和分子机制研究. 西安: 第四军医大学, 2013-5.

[22] Sano H, Hsu DK, Apgar JR, et al. Critical role of galectin-3 in phagocytosis by macrophages. J Clin Invest, 2003, 112: 389-397.

[23] Marée AFM, Komba M, Dyck C, et al. Quantifying macrophage defects in type 1 diabetes . J Theor Biol, 2005, 233: 533-551.

[24] 李秀, 刘巍. 肌成纤维细胞在心肌梗死后重构中的作用及机制. 国际心血管病杂志, 2014, 41: 88-90.

[25] Jessica M, Lambert BS, Elizabeth F, et al. Marcrophage roles following myocardial infarction. Int J Cardiol, 2008, 130: 147-158.

[26] Yano T, Miura T, Whittaker P, et al. Macrophage colony-stimulating factor treatment after myocardial infarction attenuates left ventricular dysfunction by accelerating infarct repair . J Am Coll Cardiol, 2006, 47: 626-634.

[27] Manoonkitiwongsa PS, Jackson-Friedman C, McMillan PJ, et al. Angiogenesis after stroke is correlated with increased numbers of macrophages: the clean-up hypothesis. J Cereb Blood Flow Metab, 2001, 21: 1223-1231.

[28] Horrevoets A. Angiogenic monocytes: another colorful blow to endothelial progenitors . Am J Pathol, 2009, 174: 1594-1596.

[29] 晏丹. VEGF基因修饰的巨噬细胞转分化为内皮样细胞及靶向修复心肌梗死的研究. 武汉: 华中科技大学, 2011-5.

[30] 任宁, 周欣, 李贺, 等. 巨噬细胞移植对大鼠心肌梗死后细胞外基质修复的影响. 第三军医大学学报, 2012, 34: 1727-1732.

[31] Ducharme A, Frantz S, Aikawa M, et al. Targeted deletion of matrix metalloproteinase-9 attenuates left ventricular enlargement and collagen accumulation after experimental myocardial infarction. J Clin Invest, 2000, 106: 55-62.

[32] Schulz C, Massberg S. Atherosclerosis-multiple pathways to lesional macrophages. Sci Transl Med, 2014, 6: 239ps2.

[33] 百瑞娜, 郗瑞席, 冯志博, 等. 巨噬细胞与动脉粥样硬化-亚型及功能, 中国循环杂志, 2014, 29: 393-395.

[34] Weinberger T,Schulz C. Myocardial infarction: a critical role of macrophages in cardiac remodeling. Front Physiol, 2015, 6:107.

(编辑:汪碧蓉)

济宁医学院青年基金资助项目JYQ14RW08

276826 山东省日照市，济宁医学院 生物科学学院

葛顺 讲师 硕士 研究方向：生理学、药理学 Email：geshun@163.com 通讯作者：葛顺

R54

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1000-3614（2015）12-1234-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.024

2015-05-22)