生物可降解冠状动脉支架研究进展

杨承志综述，乔树宾审校

综述

生物可降解冠状动脉支架研究进展

杨承志综述，乔树宾审校

冠状动脉（冠脉）的介入治疗已经走过了近40年，经历了单纯球囊血管成形术、金属裸支架（BMS）时代，当前药物洗脱支架（DES）已经成为冠脉介入的常规选择。每一次介入技术的创新都极大地推动了临床治疗的进步，同时也出现新的问题，DES也不例外。晚期支架内血栓形成、金属支架的永久存在带来血管舒缩功能异常、支架断裂、阻碍再次血运重建等问题是DES与生俱来的缺陷，这就需要一种全新的支架才能满足临床需要。生物可降解支架（BDS）在理论上可以弥补目前支架存在的缺陷，并且已经经历了十余年的发展，雅培公司和Elixir公司的BDS在欧洲已经获得批准用于临床。本文就BDS的研究进展作一综述。

综述；支架；冠状动脉疾病；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；可降解

1　冠状动脉（冠脉） 支架的里程碑

1977年Andreas Gruntzig开展的经皮冠脉腔内血管成形术开启了冠脉粥样硬化性心脏病的介入治疗时代。经皮冠脉介入治疗（PCI）技术的每一次进步都极大地推动了冠心病的治疗，彻底地改变了临床医生面对冠心病，尤其是急性心肌梗死的无力局面。而今，PCI技术已经跨过三大里程碑：1980年代的经皮球囊冠脉成形术（PTCA），1990年代的金属裸支架（BMS），2000年以来的药物洗脱支架（DES），并正迈向完全生物可降解支架（BDS）时代。每一次介入技术进步都起到过重要积极作用，而又由于与生俱来的缺点被新技术取代。早期的PTCA虽然让内科医生有了微创处理冠脉病变的机会，但是仅限于简单病变，内科医生无法处理手术的急性并发症，术后的血管容易出现再狭窄[1]，这些缺陷催生了BMS。BMS基本上解决了单纯球囊PTCA的上述缺陷，并拓宽了PCI的适应证。但随之出现的支架内急性血栓形成和支架内再狭窄注定PCI技术不会止步于此，抗血小板药物的发展解决了BMS的第一个问题，DES则几乎解决了第二个问题[2,3]。然而，始料未及的是，晚期和极晚期支架内血栓形成（ST）的报道在2006年巴塞罗那欧洲心脏病大会一度把DES推到“血栓风暴”的风口，一系列注册研究显示ST的年发生率在0.6%左右[4,5]。病理研究发现DES的多聚物涂层作为过敏原引起的过敏反应致使血管内膜愈合延迟、晚期支架贴壁不良等病理改变是ST发生的主要机制[6,7]。此外，冠脉内金属支架的永久存在带来血管舒缩功能异常、支架断裂、阻碍外科旁路移植术等问题。这些都说明临床需要新的支架来解决当前的问题。

BDS理论上可以弥补DES的这些缺陷。在置入狭窄血管后，BDS可以向DES一样提供支撑，完成使命之后完全降解被吸收，因此不会引起过敏反应，血管可以恢复正常的舒缩运动，甚至可以进行外科冠状动脉旁路移植术。值得注意的是，在BDS还未广泛应用于临床之时，可降解涂层的金属支架（BPDES）已经在临床得到较多使用并期望可以避免DES的晚期和极晚期ST。目前关于其临床效果的研究结果不尽相同。LEADERS研究[8]对比了可降解涂层Biolimus洗脱支架与持久的西罗莫司洗脱支架的临床效果，4年的随访发现前者降低了极晚期ST，但未降低临床硬终点（心肌梗死、再次血运重建和全因死亡）。2014年欧洲心脏杂志发表的一篇Meta分析则表明BPDES不优于传统的DES[9]。此外，BPDES在涂层降解之后留下的金属支架仍然存在引起炎症反应、支架断裂、血管舒缩障碍等问题。因此，BDS可能是冠脉支架发展的必然方向[10]。

2　BDS的发展历程

2.1最早的BDS—Igaki-Tamai 支架

BDS并不是全新的设想，在1990年代即有了BDS的概念，并且开始了临床试验。日本Igaki公司的Igaki-Tamai支架是最早进行临床试验的BDS[11]。Igaki-Tamai支架的材料为聚左乳酸 （poly-l-lactic acid，PLLA），支架丝厚170 μm，支架两端各有一个金质的标记以便于X线下识别支架，需要8F导管送入，采用加热自膨胀设计。1998-09至1999-01，25枚Igaki-Tamai支架被置入15位患者的19处冠脉狭窄病变中。冠脉造影 （CAG）和血管内超声（IVUS）显示支架置入1天后无明显弹性回缩。6个月时无心肌梗死、死亡事件，1例患者接受了靶病变血运重建（TLR），直径狭窄率由PCI术后的（12±8）%增加至（33±18）%。支架置入后的管腔面积为（7.42±1.51）mm2，3个月和6个月时显著减小，分别为（5.67±2.42）mm2、（5.63±2.7）mm2，对应的新生内膜面积分别为（2.51±0.94）mm2、（2.50±0.65）mm2。说明Igaki-Tamai置入后3个月时出现了中度的内膜增生，但3到6个月期间保持稳定。此后，又有部分患者置入了Igaki-Tamai支架，截至2000-04共有50位患者置入了84枚Igaki-Tamai支架。在10年的随访中[12]，2例患者失访，有1例心原性死亡 （发生在支架置入后57个月）、6例非心原性死亡、4例非致死性心肌梗死发生。1年、5年、10年的累积靶病变TLR率分别是16%、18%、28%。IVUS提示12个月时支架出现了降解，在3年时基本降解完全。这些早期临床研究显示Igaki-Tamai支架具有很好的长期安全性，但TLR率较高，没有显示出较BMS的优越性。由于这期间DES相对于BMS在TLR方面的巨大成功，可降解支架发展缓慢，Igaki公司的可降解支架转向了外周血管。但随着DES相关的问题暴露，Igaki-Tamai支架再次得到重视，第二代Igaki-Tamai冠脉支架已经进入了试验阶段[13]。

2.2获得批准的冠脉支架——BVS和DESolve

目前只有雅培公司的生物可吸收支架 （BVS）和Elixir公司的DESolve已经获得了欧洲共同体质量认证安全标志（CE）。

BVS是目前临床研究证据最多的BDS。ABSORB研究评估了第一代BVS （BVS 1.0）[14,15]。BVS 1.0构造比Igaki-Tamai支架复杂，其骨架为PLLA，表面被覆D、L型聚乳酸混合物 （PDLLA），PDLLA中包含依维莫司以减少支架内再狭窄，整个支架丝厚150 μm，支架的两端各有2个金属标记便于X线下识别。支架需要冷藏在-20℃以防止支架老化。ABSORB研究中共有30例患者接受了30枚BVS置入，其中4例患者同时置入了其它类型的支架，BVS置入的成功率为94%。在5年随访中，主要不良心血管事件（MACE）发生率为3.4% （1例患者在术后第46天发生了非Q波型心肌梗死并接受了再次PCI， 没有心原性死亡和晚期ST。2位患者死于非心脏性疾病。CAG显示支架内最小管腔直径在PCI术后增加（1.24±0.42）mm，6个月时丢失（0.44±0.35）mm，2年时丢失（0.48±0.28）mm。IVUS检查显示平均管腔面积由PCI术后的（6.08±1.13）mm2减至6个月时的（5.07±1.22）mm2，同期血管面积并无显著变化，内膜增生不明显，管腔面积减少主要由于支架面积减少所致。13例患者接受了光学相干断层显像 （OCT）检查，结果显示6个月时99%的支架丝被内皮覆盖，18%的支架丝呈现低回声，只有3%的支架丝保持完整，2年时34.5%的支架丝降解，并且对应血管恢复了舒缩功能。2年时最小管腔面积为（5.47±2.11）mm2，较6个月时显著增大，但是仍比PCI术后降低15%。ABSORB试验显示出BVS的良好安全性、抗内膜增生的能力和支架降解使血管舒缩功能得以恢复。但是，晚期血管狭窄率与BMS相当，主要由于支架支撑力不足、慢性回缩所致。针对这些问题，BVS经重新设计后形成了BVS 1.1，而且新的BVS可室温储存。ABSORB队列B研究评估了BVS 1.1的临床效果[16,17]，一年的随访结果显示12个月时BVS 1.1的临床效果与DES相当。正在进行的ABSORB II研究目的在于比较BVS和DES的临床效果[18]。对照组DES是同为雅培公司的Xience支架。在1年的随访显示BVS的MACE发生率与Xience类似，目前这些观察终点的长期结果还有待3年试验终点的数据给出答案。

Elixir公司的DESolve是另一个获得CE的BDS。DESolve的骨架也是PLLA，表面被覆myolimus和PLLA的混合物，支架丝厚150um。在结构上与BVS相比，DESolve具有更大的可扩张性 （直径3.0 mm的支架可扩张至4.5 mm且无支架丝断裂），还可自行矫正微小的贴壁不良。在DESolve支架的首次临床试验中[19]，共纳入16例患者，其中15例患者成功置入1枚DESolve支架，1例患者的支架在预定的时间内未通过病变血管，支架急性回缩率为6.4%。围术期出现了1例非Q波型心肌梗死，由支架远端血管夹层所致，1至6个月期间有1例TLR，6至12个月出现了1例非靶病变血管相关的心原性死亡。12个月内无ST发生。6个月时CAG显示管腔直径丢失（0.19±0.19）mm，IVUS显示新生内膜阻塞率为（7.18±3.37）%，OCT显示支架丝内膜覆盖率为98.7%，平均内膜厚度为（0.12±0.04）mm，支架贴壁不良比例较PCI术后显著降低[ （0.04±0.12）% vs （2.01±2.75）%]。12个月时的冠脉CT显示最小管腔直径为（2.40±0.40）mm，相比于6个月时的CAG结果无明显减小，直径狭窄16%。

新一代的novolimus洗脱的DESolve支架在2012年已经开始临床试验，目前未见正式试验结果发表。

2.3可降解的金属支架

当设计BDS时，最容易想到的材料自然是有机化合物（如前文中的PLLA）。但是与DES的金属骨架相比，以PLLA为材料的支架丝较厚、支撑力较弱、X线下不可见。这些缺陷令BDS不易通过严重狭窄、迂曲、钙化的病变，限制了其应用范围。最理想的BDS是在传统DES的机械性能的基础上可降解。百多力公司的镁合金支架是目前唯一临床试验中的金属BDS。第一代镁支架 （AMS） 是裸支架，支架丝厚150～200 μm，本身在X线下不可见，支架球囊的两端含不透X线的标记辅助定位。PROGRESS AMS研究评估了AMS[20]。共有63例患者置入71枚AMS，支架置入成功率为100%。支架置入时血管管腔直径增加（1.41±0.46）mm，然而4个月时管腔丢失（1.08±0.49）mm， TLR率在4个月时达25%，1年时达45%。没有MACE发生。IVUS显示4个月时支架几乎完全降解。AMS的安全性得到了初步证实，但是有效性不能令人接受。再狭窄主要由于支架降解过快、支撑时间不足和内膜增生所致。新一代镁合金支架设计为9～12个月完成降解，并且通过可降解聚合物载有紫杉醇 （DREAMS），支架丝厚125 μm，支架的两端含不透X线的标记。BIOSOLVE-I trial研究评估了DREAMS的临床安全性和有效性[21]。46例患者的47处冠脉病变置入了DREAMS支架，支架置入成功率100%，支架的急性回缩率为9.2%。1年时没有心原性死亡或ST，3位患者（7%）接受了TLR，其中一人在PCI术后发生了非DREAMS支架相关的非ST段抬高型心肌梗死。支架置入时支架内最小血管管腔直径为（2.56±0.35）mm，12个月时缩减至（2.06±0.47）mm。支架置入时血管管腔直径增加（1.35±0.51）mm，6个月和12个月管腔丢失分别为（0.65±0.50）mm、（0.52±0.39）mm。

3　BDS在复杂冠脉病变中的应用

一项前瞻性的注册研究 （BVS-RAI）比较了BVS和DES治疗ST段抬高型心肌梗死的效果[22]，共包含了563例患者，122例接受了BVS，441例接受了DES。中位时间为220天的随访显示，BVS和DES在全因死亡、心原性死亡、TLR、ST方面均无显著差异。另一项研究观察了ABSORB系列研究和SPIRIT系列研究中合并糖尿病的患者的1年结局[23]，结果显示接受BVS的糖尿病和非糖尿病患者的复合终点（全因死亡、心原性死、TLR）无显著差异 （3.7% vs 5.1%），糖尿病患者接受BVS和DES的复合终点也无显著差异 （3.9% vs 6.4%），ST在上述的两种比较中也类似。此外，尚有少量关于BVS用于治疗左主干病变[24]、支架内再狭窄[25]、严重钙化病变[26]、完全闭塞病变[27]的个案报道。这些研究提示了BDS应用于复杂冠脉病变的可能性，但其可行性仍有待进一步研究证实。

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4　BDS目前有待解决的问题

BDS主要的优势在于完全降解，最好能在置入6个月后完全降解，目前的DESolve降解时间为1年，BVS需2～3年，降解太慢则必然削弱BDS相比于DES的晚期优势。已有的BDS支架丝在150 μm以上，明显比金属支架厚，限制了其通过病变的能力和用于小血管病变的可行性，并可能促进血小板聚集。此外，目前的BDS径向支撑力还不能与DES相比，加上通过性较差，需要对靶病变更多地预扩张，这可能会增加血管夹层的发生率。最后，BDS用于复杂病变虽有个案报道，但是离DES的应用范围还相去很远。

5　展望

BDS经过十余年的积累阶段，目前已经进入快速发展阶段，除了前文述及的4种支架，正进行试验的还有REVA公司的REVA支架、Xenogenics公司的Ideal支架等。我国几家公司的BDS目前也已经进入临床试验阶段。当前BDS若要像DES取代BMS一样取代DES，仍需要进一步改进技术，解决降解太慢、支架丝过粗、支撑力不足等问题。

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（编辑：王宝茹）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 冠心病诊治中心

杨承志 博士研究生 主要研究方向为冠心病和肥厚型心肌病 Email:im-happy@163.com 通讯作者:乔树宾 Email:qsbfw@sina.com

R54

A

1000-3614（2015）12-1228-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.022

（2015-08-27）