结直肠癌预后相关标记物研究进展

张羽四川省绵阳市中心医院肿瘤科，四川　绵阳　621000

结直肠癌预后相关标记物研究进展

张羽
四川省绵阳市中心医院肿瘤科，四川绵阳621000

【摘要】结直肠癌是死亡率很高的消化系统常见的恶性肿瘤，利用分子标记物更加有效判断其预后是目前研究的热点，本文就近年来关于直肠癌预后的分子标记物研究进展进行综述.

【关键词】结直肠癌;标记物;研究进展

结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，过去主要好发于发达国家人群，随着生活水平的提高，中国等发展中国家的发病率也急剧增高，为我国第四大常见恶性肿瘤[1].尽管患者接受手术、放疗、辅助化疗等手段积极治疗，死亡率仍然很高，其预后主要是原发病灶的范围和肿瘤转移，因此，早期诊断及如何防止结直肠癌肿瘤转移成为研究的热点.本文就最近关于结直肠癌预后标记物研究的最新进展作一综述.

1　表达增高与预后不良

1. 1血管抑制蛋白－1(Vasohibin－1)肿瘤血管的生成是肿瘤生长及转移的基本条件，血管内皮生长因子家族(Vascular endothelial growth factor，VEGF)在肿瘤新生血管的生成中扮演主要角色.有研究发现[2]，在结直肠癌中Vasohibin－1的表达与VEGF－A的表达、肿瘤微血管密度呈正相关，且Vasohibin－1与结直肠癌的TNM病理分期、肿瘤基质侵润、淋巴结转移及远处转移呈正相关，高表达Vasohibin－1的总生存率及无进展生存期显著低于低表达者，因而，Vasohibin－1可能成为判断结直肠癌患者预后的新标记物.

1. 2微小核糖核酸－25(miR－25) MicroRNA是一类高度保守单链微小非编码RNA小分子，可通过转录抑制和mRNA分裂调节内源性基因的表达，在细胞增殖、分化及凋亡中发挥重要作用[3]，其中一部分miR为抑癌基因，另一部分为致癌基因[4].Li[5]等发现，结直肠癌患者肿瘤组织中miR－25表达显著增高，与TNM病理分期、肿瘤基质侵润、淋巴结转移及远处转移呈正相关.

1. 3 Slug基因和波形蛋白基因上皮间充质转换在肿瘤的转移有着重要作用，而Slug基因和波形蛋白基因参与调节上皮间充质转换过程.在结直肠癌中，Slug基因和波形蛋白基因高表达与结直肠癌较高TNM分期、淋巴结受累、肝转移、预后差显著相关，且高表达的Slug基因可作为独立的判断结直肠癌预后及淋巴结转移的因素[6].

1. 4 DEK蛋白DEK蛋白是一种可抑制细胞衰老、凋亡、分化、促进上皮转化的核蛋白[7]，最近的研究发现[8]，该蛋白表达增高与结直肠癌肿瘤的大小、淋巴结转移、浆膜侵润、低无疾病生存率、低5年生存率呈正相关.

1. 5羧肽酶E－ΔN(CPE－ΔN)羧肽酶E的剪切变异体CPE－ΔN缺乏N端，研究[9]显示，羧肽酶E在一些肿瘤组织中仅有该变异体表达，并且肿瘤转移的部位的表达高于原发病灶和正常组织.在结直肠癌中也发现高表达的CPE－ΔN与其患者的低生存率、淋巴结转移有关[10].

1. 6 CITED1 CITED1是一种非DNA结合转录辅因子，与多种肿瘤的发生发展有关.Nasu T等[11]发现，T1和T3期的结直肠癌组织CITED1在基因水平和蛋白水平的表达均增高，且为淋巴结转移的独立危险因素.因而，CITED1可能作为判断早期结直肠癌淋巴结转移的指标，为临床工作者提供关于患者治疗及预后的第一手资料.

1. 7 β－连环素β－连环素是一种在细胞间粘附过程中起重要作用的胞浆蛋白，并参与Wnt信号通路，后者发生突变会导致该通路连续激活，造成结直肠癌肿瘤组织上皮细胞增殖失控[12].研究[13]显示，β－连环素的表达与结直肠癌分化分级、淋巴结转移、肿瘤大小呈正相关.

1. 8 p42. 3 p42. 3是新近发现参与细胞周期调节的基因，最初发现于胃癌，在调节胃癌细胞的发生、增殖都起有重要作用.最近发现[14]，p42. 3在结直肠癌组织中表达增高，低分化的结直肠癌中该基因呈高表达，患者预后不良;通过多变量分析，p42. 3可作为预测结直肠癌患者预后的独立危险因素，为患者术后了解其预后提供了新线索.

1. 9 CD133肿瘤中存在肿瘤干细胞，与肿瘤的增殖、转移、复发、对放化疗不敏感密切相关.作为目前研究最多的干细胞及多种组织肿瘤干细胞表面特异标记分子，CD133阳性的I期结直肠癌患者术后的预后不良，且与肿瘤发育、血管侵润、淋巴结微小转移有关.可为临床工作者提供判断I期结直肠癌患者是否存在进一步恶化的危险因素，从而决定是否采用辅助化疗继续治疗[15].

1. 10前列腺癌相关非编码长RNA转录因子－1(PCAT－1)长非编码RNA参与细胞周期调节、细胞分化、组蛋白修饰、染色体印迹、细胞质运输，是在肿瘤形成过程中起重要作用的分子，PCAT－1就是其中之一.利用PCAT－1RNA干扰技术，可降低前列腺癌细胞的增殖[16].Ge X等[17]发现，PCAT－1在结直肠癌患者肿瘤组织中的表达显著高于正常组织，高表达与远处转移相关;高表达者总生存率明显低于低表达者;多变量Cox回归分析显示，多表达的PCAT－1可作为预判结直肠癌患者预后不良的独立危险因素.

2　表达降低与预后不良

2. 1二肽基肽酶－10(DPP10)目前发现的二肽基肽酶有八种，人们对它们的功能了解甚少，已有的研究结果主要是关于DPPⅣ的功能，其参与细胞增殖、粘附、免疫调节、凋亡、调控细胞致癌性转化等[18－20]，在一些恶性肿瘤中的表达降低[20－21]，DPP10与DPPⅣ结构相似.Park HS等[22]发现，DPP10缺失的结直肠癌患者的生存率降低，提示DPP10可能影响结直肠癌肿瘤的进展，这或许为结直肠癌的治疗提供了新的研究方向.

2. 2 p300 p300蛋白是组蛋白乙酰转移酶固有的转录辅激活物，参与DNA修复、细胞增殖、分化、凋亡、迁移.

Huh JW等[23]对199例结直肠癌患者及肿瘤组织进行研究发现，结肠癌组织高表达p300的患者无疾病存活率显著高于低表达者，但在直肠癌患者中则没有观察到这一现象;多变量分析发现，淋巴结是否受累及p300的表达状况可作为判断结直肠癌患者无疾病存活率的独立预测因素.

2. 3唾液酸粘附素(CD169) CD169是表达于淋巴结窦巨噬细胞等特殊巨噬细胞表面的唾液酸受体，动物实验及体外实验发现[24]CD169 +的巨噬细胞具有促炎作用，并分化为经典活化的M1巨噬细胞.在结直肠癌区域淋巴结中高密度的CD169 +肠癌区与更长的总生存期相关，多变量分析发现CD169 +与CD8 +的比率可作为判断预后的独立因素; CD169 +巨噬细胞的量与CD8 +细胞毒性T侵润肿瘤组织呈正相关，这表明前者在区域淋巴结内促进后者介导的抗肿瘤免疫，从而改善患者的预后.

2. 4 CDX2在成年人中，CDX2仅表达于肠上皮细胞，调节其正常的增殖、分化.由于其同源异型的功能，CDX2可能参与到结直肠癌肿瘤的发生过程.Hong KD等[25]发现，CDX2表达降低与结直肠癌患者总生存期降低有显著相关性.

2. 5 BRCA－1相关蛋白－1(BAP1) BAP1是一种存在于细胞核的去泛素化酶，参与多种生物过程，包括染色质动力学、DNA损伤应答、细胞周期调节、细胞增殖等.它在肿瘤发生发展过程中的作用得到广泛关注，目前认为在不同肿瘤中，其发挥的效应不同.结直肠癌组织中BAP1在基因水平和蛋白水平的表达均高于肿瘤组织邻近的非肿瘤组织; BAP1的表达与结直肠癌临床分期、原发灶分期、区域淋巴结转移分期、病理学分化及组织学类型显著相关;低表达BAP1患者生存期显著短于高表达者，且多因素分析表明，BAP1的表达可作为预测结直肠癌患者预后的独立因素.

3　结语

目前已有不少关于判断结直肠癌预后的标记物，但从上述内容可以发现，现有的研究多属初步了解这些标记物分子与结直肠癌是否存在相关性，但机理大多不明.因此，以后的研究工作应进一步深入，探究这些分子如何参与肿瘤发生发展过程、为何会影响患者预后，以期更好地利用它们提供的信息，为患者制定合理的治疗计划，甚至可能以它们为靶点，研究相关治疗方法.

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收稿日期:( 2014. 10. 14)

【文章编号】1007－8517(2015)02－0023－02

【文献标志码】A

【中图分类号】R735. 3+7