口腔颌面部恶性黑色素瘤25例治疗分析

姜国东

（山东临邑中医院口腔科，山东 临邑 251500）

口腔颌面部恶性黑色素瘤25例治疗分析

姜国东

（山东临邑中医院口腔科，山东 临邑 251500）

目的 分析25例口腔颌面部恶性黑色素瘤患者的临床治疗资料，探讨预后效果及其影响涉及因素，为寻求有效治疗方法和规范治疗方案奠定基础。方法 采集临邑中医院2000年～2013年口腔颌面部恶性黑色素瘤患者的临床资料，并分析其预后效果并探讨其影响因素。结果 Ⅰ期患者5例其中3例生存时间超过60个月，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者平均生存时间为48、37、15个月，差异有统计学意义（P＜0.01）；单纯手术患者平均生存时间为16个月，手术联合化疗者平均时间为43个月，手术联合免疫疗法患者平均时间为47个月，手术联合化疗及免疫疗法平均生存时间为52个月，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论 口腔颌面部恶性黑色素瘤的预后和治疗方式的选择有着密切的关系。

口腔颌面部恶性黑色素瘤；预后；治疗

恶性黑素瘤（malignant melanoma）是一种高度恶性肿瘤，多发生于皮肤，也可发生于黏膜［1］，居皮肤恶性肿瘤第3位（占6.8%～20%），国外统计约占所有恶性肿瘤的1%～2%。黑色素瘤的发病率在过去的几十年中正逐步升高，最新诊断为黑色素瘤的患者遍及世界各地并以发病率每年3%～8%的比例增多。黑色素瘤正成为皮肤的首位致死性疾病。恶性黑色素瘤的类型较多，因此，其临床表现亦各异，一般分为两类：原位恶性黑色素瘤与侵袭性恶性黑色素瘤。肿瘤还可经血行转移至肺、肝等器官，且局部易复发，预后差［2］。

1　恶性黑色素瘤常用治疗方法

1.1外科治疗

1.1.1活检手术：对疑为恶性黑色素瘤者，应将病灶连同周围0.5～l cm的正常皮肤及皮下脂肪整块切除后作病理检查，如证实为恶性黑色素瘤，则根据其浸润深度，再决定是否需行补充广泛切除。一般不作切取或钳取活检，除非病灶已有溃疡形成者，或因病灶过大，一次切除要引起毁容或致残而必须先经病理证实者，但切取活检必须与根治性手术衔接得越近越好。世界卫生组织恶性黑色素瘤诊疗评价协作中心在一组前瞻性分析中认为切除活检非但对预后没有不良影响，而且通过活检可了解病灶的浸润深度及范围，有利于制订更合理、更恰当的手术方案。

1.1.2原发病灶切除范围：老观点主张切除病变时一定包括5 cm的正常皮肤已被摒弃。大多数肿瘤外科学家对薄病变，厚度为≤1 mm，仅切除瘤缘外正常皮肤1 cm，对病灶厚度超过1 mm者应距肿瘤边缘3～5 cm处作广泛切除术。位于肢端的恶性黑色素瘤，常需行截指（趾）术。

1.1.3区域淋巴结清除术：①适应证：在美国大多数肿瘤外科医师持如下治疗态度：a.病变厚度≤1 mm者，转移率甚低，预防性淋巴结清扫术不能指望其能改变远期预后；b.病变厚度＞3.5～4 mm者隐匿性远处转移的可能性高，远期存活率也相对的低（20%～30%），即使做了预防性淋巴结清除术亦难望在存活率上会出现有意义的提高。尽管如此，主张只要尚无远处转移灶可查，便应做预防性淋巴结清除术者大有人在；c.厚度介于上述两类之间的病变，隐匿性淋巴结转移率相当高，是做预防性淋巴结清除术可望提高生存期最佳对象。②区域淋巴结清除的范围：头颈部恶性黑色素瘤作颈淋巴结清除时，原发灶位于面部者应着重清除腮腺区，颏下及颌下三角的淋巴结；如病灶位于枕部，重点清除颈后三角的淋巴结。发生于上肢的恶性黑色素瘤需行腋窝淋巴结清除，发生在下肢者应做腹股沟或髂腹股沟淋巴结清除术。发生于胸腹部的恶性黑色素瘤则分别作同侧腋窝或腹股沟淋巴结清除术。

1.1.4姑息性切除术：对病灶范围大而伴有远处转移等不适于根治性手术者，为了解除溃疡出血或疼痛，只要解剖条件许可，可考虑行减积术或姑息性切除。

1.2放射治疗：除了某些极早期的雀斑型恶性黑色素瘤对放射治疗有效外，对其他的原发灶一般疗效不佳。因此对原发灶一般不采用放射治疗，而对转移性病灶用放射治疗。目前常用放射剂量为：对浅表淋巴结、软组织及胸腔、腹腔、盆腔内的转移灶，每次照射量≥500 cCy，每周2次，总量2000～4000 cCy，对骨转移灶每次200～400 cCy，总量3000 cCy以上。

1.3化学治疗

1.3.1单一用药：①亚硝脲类药物：对黑色素瘤有一定疗效。综合文献报道、BCNU治疗122例黑色素瘤，有效率为18%，MeCCNU治疗108例，有效率17%，CCNU治疗133例，有效率13%。②氮烯咪胺（DTIC）：由于DTIC的出现，使黑色素瘤的治疗向前推进了一步，成为应用最广泛的药物。GaiIanl报道DTIC的疗效最好，治疗28例黑色素瘤，每次剂量为350 mg/m2，连用6 d，28 d为1个疗程，有效率为35%。

1.3.2联合用药：恶性黑色素瘤对化疗不甚敏感，但联合用药可提高有效率，减低毒性反应，常用的联合化疗方案如下：①DAV方案（DTIc、ACNu、VCR）为黑色素瘤的首选化疗方案。用药方法：DTIc 100～200 mg，iv d1～5 ACNU 100 mg iv d1 VCR 2 mg iv d1，每21 d重复1次。②DDBT方案（DTIC、DDP、BCNU、TAM）用法：DTIC 220 mg/m2，静注d1～3/3 w、DDP 25 mg/m2，静滴d1～3w、BCNU l50 mg/m2，静注d1/6w、TAM 10 mg PO，2次/天。有效率52.5%。③CBD方案（CCNU、BLM、DDP）用法：CCNU 80 mg/m2，口服，d1/6w，BLM l5 mg/m2，静注d3～7/6w、DDP 40 mg/m2，静注d8/6w。有效率48%。

1.4免疫治疗：恶性黑色素瘤的自行消退，说明与机体的免疫功能有关。卡介苗（BCG）能使黑色素瘤患者体内的淋巴细胞集中于肿瘤结节，刺激患者产生强力的免疫反应，以达治疗肿瘤的作用。BCG可用皮肤划痕法、瘤内注射和口服。对局部小病灶用BCG作肿瘤内注射，有效率可达75%～90%。近几年试用干扰素、白细胞介素-2（IL-2）和淋巴因子激活杀伤细胞（LAK细胞）等生物反应调节剂，取得一定效果。

2　研究目的

通过分析25例口腔颌面部恶性黑色素瘤患者的临床资料，探讨预后效果及其影响涉及因素，分析各种治疗方法的异同以及疗效，探寻最好的治疗方法，为寻找有效治疗和制定规范治疗方案奠定基础。

3　资料分析

采集临邑中医院2000年～2013年口腔颌面部恶性黑色素瘤25例患者的临床资料，其中男性患者12例，女性患者13例，发病年龄最小20岁，最大80岁，平均年龄55岁。原发于头颈部皮肤者7例，原发于口腔黏膜者10例，其中腭部发病最多见，占7例，其次为上下颌牙龈。Ⅰ期患者5例其中3例生存时间超过60个月，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者平均生存时间为48、37、15个月，差异有统计学意义（P＜0.01）；单纯手术患者平均生存时间为16个月，手术联合化疗者平均时间为43个月，手术联合免疫疗法患者平均时间为47个月，手术联合化疗及免疫疗法平均生存时间为52个月，差异有统计学意义（P＜0.01）。可见通过手术联合化疗及免疫联合疗法的患者生存率较长，通过门诊、电话以及信件等方式随访患者生存状态以及肿瘤复发情况，观察是否存在远处转移及总生存情况［3］。治疗结束后开始随访，术后1、4个月各随访一次，每6个月做头部CT和胸片检查，怀疑颈部转移者惊醒切除活检，怀疑远处转移者行PET/CT检查。随访时间结束于2013-11-30。采用SPSS16.0软件处理数据，以P＜0.05为差异有统计学意义。通过直接计算生存率其中单纯手术后复发3例，手术和化疗后复发2例，手术和免疫治疗后复发4例，手术、化疗及免疫治疗后复发2例。6例（24%）发生远处转移，肺和肝脏分别为4例和2例。由结果可见手术、化疗联合免疫治疗较单一方法治疗的复发率低。

4　结 果

4.125例患者直接统计生存率：1、4、5年生存率为96%（24/25）、44%（11/25）和16%（4/25）；局部复发有11例，局部复发率为44%。其中单纯手术后复发3例，手术和化疗后复发2例，手术和免疫治疗后复发4例，手术、化疗及免疫治疗后复发2例。6例（24%）发生远处转移，肺和肝脏分别为4例和2例。由结果可见手术、化疗联合免疫治疗较单一方法治疗的复发率低。

4.2肿瘤分期及预后：根据头颈部恶性黑色素瘤分期，Ⅰ期患者5例其中3例生存时间超过60个月，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者平均生存时间为48、37、15个月。差异有统计学意义（P＜0.01）。由此可见肿瘤分期也与预后有着密不可分的联系。

4.3肿瘤来源及预后：肿瘤来源于皮肤者6例，中位生存时间为50个月；来源于口腔黏膜者19例，中位生存时间为40个月。差异无统计学意义（P＞0.05）。可见肿瘤来源与预后关系不大。

4.4不同治疗及预后：单纯手术治疗者6例，中位生存时间为16个月；手术治疗联合化疗者7例，中位生存时间为43个月；手术治疗联合免疫治疗者10例，平均时间为47个月，手术联合化疗及免疫治疗者2例，平均生存时间为52个月。差异有统计学意义（P＜0.01）。可见不同治疗方法对于肿瘤预后有着至关重要的联系，此试验可见手术联合化疗及免疫治疗方式的优越性。

5　讨 论

恶性黑色素瘤在我国发病率虽然不高，但由于医师和患者对其严重性认识不足，治疗效果也极不满意。手术切除时必须广泛，距原发灶3～5 cm以上，即或如此仍有复发和转移。一般不应该作切取活检，如取活检应与根治性手术的时间尽量缩短，以避免或减少复发和转移。起源于黑素细胞的恶性黑色素瘤多见于老年人，生长缓慢，恶性程度较低；此外头颈部恶性黑色素瘤为高发区，其占全身恶性黑色素瘤25%左右［4］，而口腔颌面部恶性黑色素瘤最常发生的部位是硬腭，典型病损为结节性肿块，此外在原发灶周围可见卫星病变［5-6］。

本组资料综合分析可见，局部复发有11例，局部复发率为44%，远处转移率为（24%），肺和肝脏分别为4例和2例。充分考虑本病广泛侵袭性特点，并针对其淋巴结转移及血行转移的特点，在手术范围和术式选择中应承诺过分考虑，肿瘤来源于皮肤者6例，中位生存时间为50个月；来源于口腔黏膜者19例，中位生存时间为40个月。来源不同的这种差异原因可能为来自皮肤的肿瘤由于外露，可以早期发现早期治疗，另外由于口腔解剖的复杂，难以达到皮肤黑色素瘤那样的安全边缘，并且黏膜肿瘤比起皮肤恶性黑色素瘤侵袭性更强，生物学行为差，并可发生远处转移。目前对于口腔颌面部恶性黑色素瘤由于单纯行根治性手术对患者外观及功能影响大，须慎重进行。

本组资料中，均选择性颈淋巴结清扫后，由病理证实，根据我院治疗经验，应当提倡选择性颈淋巴结清扫。

近年来多应用几种化疗药物合并化疗，如顺铂、长春新碱、氮烯咪胺方案和顺铂、福莫司汀、他莫昔芬方案，取得良好短期效果。本组研究资料显示单纯手术治疗者6例，中位生存时间为16个月；手术治疗联合化疗者7例，中位生存时间为43个月；可见联合化疗方案较单一手术治疗效果理想。

随着肿瘤免疫学和分子生物学技术的发展，针对恶性黑色素瘤进行的免疫治疗已成为目前研究热点。肿瘤免疫治疗目的是激发和调控机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤的免疫力，从而杀伤肿瘤细胞，针对恶性黑色素瘤免疫疗法如，过继免疫治疗、肿瘤疫苗、靶向治疗及佐剂等方法显示了良好的应用前景。本组资料中手术治疗联合免疫治疗者10例，平均时间为47个月，手术联合化疗及免疫治疗者2例，平均生存时间为52个月。可见免疫疗法也是有效的辅助方法。

恶性黑色素瘤的早期诊断和及时合理治疗仍是一项重要的研究课题。及早局部切除仍是争取治愈的最好方法，化疗仅适于晚期患者，免疫疗法仍处于试用阶段。其中手术治疗对原位肿瘤，彻底切除是唯一最佳方案。但关于切除范围，目前仍存争议，对患者应根据具体个体及部位来定，口腔颌面部黑色素瘤行广泛切除及对功能和外观影响较大的手术时，需考虑预后和复发的情况［7］。而选择性淋巴结切除（ELND）是将肿瘤引流区的淋巴结清除可切断肿瘤转移途径，但另一方面由于肿瘤转移可有多种途径，且淋巴结的过多切除还可降低局部免疫力，引起局部的许多并发症，此种方式也被Medina［8］等学者提出。

此外，Holly［9］和Ahn［10］等学者提出辅助性化疗的方案，氮烯咪胺虽被认为治疗恶性黑色素瘤的有效化疗药物，但其单药效果不佳［11］，其合并其他化疗药物达到良好效果，如顺铂及长春新碱等［12］。本实验中手术联合化疗者平均时间为43个月，比单纯手术者存活年龄较长，说明化疗对于恶性黑色素瘤也是必需的一种治疗方式。随着分子生物学技术的发展和肿瘤学进展，免疫学疗法也蒸蒸日上，肿瘤免疫治疗目的是激发或调动机体免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤的免疫力，来控制和杀伤肿瘤细胞。本研究手术联合化疗及免疫疗法平均生存时间为52个月比起单纯手术者生存期长，说明联合疗法有一定的优势性。此外恶性黑色素瘤容易转移，恶性程度相对比较高；可以建议：①给予干扰素治疗，干扰素治疗是有效的，从300万单位皮下注射，每周3次；②行生物治疗，也是就是CIK细胞治疗，采用自体血没有什么不良反应，可以治疗2次看看疗效；③长期服用中药，应该是根据辨证论治。在1867年Prudhomme首次报道1例恶性黑色素瘤转移心脏，心脏转移不广泛时常无临床表现，甚至有严重心肌破坏者却临床表现不显著。呼吸困难或急促、心动过速、心脏收缩期杂音、水肿、心包积液等也是常有的症状。心包转移症状常比心脏转移症状轻，有心包积液更是重要之临床表现。心脏有转移瘤可能出现下列症状和体征：肿瘤侵入心肌引起充血性心力衰竭；瘤栓入冠状血管可导致心绞痛或心肌梗死；肿瘤侵袭心脏瓣膜可引起其变形；肿瘤形成心内阻塞；引起心律失常和束支传导阻滞改变；由于心包液体或心包内弥漫性病变而出现心包压迫症状。预后不佳，少有存活时间较长者。恶性黑色素瘤转移不只是心脏，大多数是多脏器转移。死亡常是由于转移瘤的并发症，而不是单纯由于转移的心脏肿瘤，如出现恶病质、出血、感染等。恶性黑色素瘤心脏转移率最高，病势凶险，难以控制，生存时间短，必须引起重视。恶性肿瘤转移至心脏可经过4个途径：①瘤栓经血行进入小的冠状血管侵入心肌，见于黑色素瘤、淋巴瘤等。②肿瘤通过纵隔和气管、支气管淋巴道逆流入心脏，在镜下可见到心脏表面淋巴道内有恶性细胞，称谓癌性淋巴管炎。③肿瘤也可以从胸腔内肿瘤直接侵入心脏。④小部分是在肿瘤细胞上形成纤维蛋白游离入静脉内，维持着肿瘤生长，瘤栓进入心腔内。

本研究显示，以手术治疗为主，辅助化疗以及免疫疗法综合治疗方法效果还是可佳的，但病例数受限以及医务工作者经验欠缺，对于恶性黑色素瘤治疗还需要深入研究。

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Oral and Maxillofacial Malignant Melanoma Treatment of 25 Cases

JIANG Guo-dong
（Department of Stomatology， Linyi TCM Hospital， Linyi 251500， China）

Objective To analysis of 25 cases of oral and maxillofacial malignant melanoma patients clinical data， explore the prognostic effect and its affecting factors， to seek for the effective treatment methods and standardize the foundation treatment. Methods To collect linyi TCM hospital（2000-2013）the clinical data of patients with oral and maxillofacial malignant melanoma， and analyzes the effect and its influencing factors of prognosis. Results 5 patients with Ⅰ period of 3 patients survival time more than 60 months， Ⅱ， Ⅲ， Ⅳ period average survival time of 48 patients， 37 and 15 months， the difference was statistically significant （P＜0.01）； Average survival time for patients with surgery alone is 16 months， surgery， MDT is the average time for 43 months surgery combined immunotherapy in patients with an average time of 47 months， surgery， chemotherapy and immunotherapy average survival time for 52 months， the difference was statistically significant （P＜0.01）. Conclusion The prognosis of oral and maxillofacial malignant melanoma and the choice of treatment have a close relationship.

Oral and maxillofacial malignant melanoma； Prognosis； Treatment

R739.8

B

1671-8194（2015）24-0036-03