凋亡抑制因子Survivin在肿瘤治疗中的研究进展

雷 冬 魏清筠 李 菊 姚其正*

（中国药科大学药学院，江苏 南京 210009）

凋亡抑制因子Survivin在肿瘤治疗中的研究进展

雷 冬 魏清筠 李 菊 姚其正*

（中国药科大学药学院，江苏 南京 210009）

Survivin是凋亡抑制蛋白家族中的成员，参与细胞分裂和增殖过程调节，在细胞凋亡抑制中起重要作用。Survivin在大多数已分化组织中低表达甚至不表达，而在多数肿瘤细胞高表达，这一特异性分布与表达使靶向survivin抗肿瘤疗法成为药学领域的研究热点。本文综述了survivin的结构和基因特性，主要介绍survivin的功能及其在肿瘤中的靶向作用等方面的近年来研究进展。

Survivin；凋亡抑制；肿瘤治疗

1 引 言

Survivin基因编码的survivin蛋白，是凋亡抑制蛋白(IAP)家族中的最小成员，以同源二聚体形式存在。不同于IAP其他家族成员，survivin N端有一杆状病毒IAP重复序列(BIR)，由3股反平行β片层和4个α螺旋组成。Survivin参与多种细胞进程，它的BIR区域在细胞有丝分裂过程中起重要作用。Survivin是迄今所发现的最强的凋亡抑制因子，它可通过抑制癌细胞中不同效应蛋白酶caspase的活性来干扰细胞凋亡。Survivin可结合X染色体连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)，形成复合物以抑制XIAP通过泛素蛋白酶体通路降解，并且能抑制Capase-9的活性[1]。更多研究表明，survivin参与细胞自体吞噬，其下调会引起细胞凋亡。且survivin可与多种DNA损伤修复相关因子作用，从而协助核中DNA修复。

2 Survivin在肿瘤中的靶向作用

由于survivin在多种肿瘤细胞中高表达，而在癌旁组织及正常组织中低表达或者无表达。这一特异性可使其成为肿瘤标志物，近几年一直是研究抗肿瘤药物的热点，以下介绍近来靶向survivin药物及技术的研究进展。

2.1 小分子抑制剂

2.1.1 YM155：YM155(1)通过抑制survivin启动子活性而发挥作用，体内外都能有效抑制IAP家族，作为一线survivin特异抑制剂被广泛研究。YM155可有效抑制多种人类肿瘤细胞株，且不受抑癌基因p53基因状态的限制。Ⅰ期临床研究结果显示，YM155用于非小细胞肺癌、晚期前列腺癌、霍奇金淋巴瘤患者中，肿瘤萎缩变小且持久缓解。针对29例不可切除Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤的Ⅱ期临床试验中，虽耐受性良好，但只有1例患者出现部分应答，未达到预期治疗终点[2]。对紫杉醇预处理的CRPC患者静注本品的Ⅱ期临床试验中，25%患者病情维持稳定在18周以上，且耐受性良好，有疲劳、恶心、厌食等不良反应。此外YM155/多西他赛联用治疗CRPC的效果仍被评估中[3]。

2.1.2 FL118：FL118(2)是结构上类似于依利替康和拓扑替康的新型survivin小分子抑制剂，它可以0.1～1 nmol/L浓度选择性地抑制survivin启动子活性，且不受p53状态的限制。同时，FL118可抑制其他肿瘤细胞表达生存关键基因，如XIAP、Mcl-1和clAP2。在人类肿瘤异种移植模型中，相较于伊立替康、5-FU等，FL118显示出更好的抗肿瘤活性，相伴而来的不良反应是暂时性体质量下降。最新研究表明，FL118抗肿瘤活性高度依赖其一级结构和空间构型，因此可以FL118母核为先导物，设计和合成一系列有前景的衍生物用于筛选和深入研究。总之，FL118有望成为进一步临床研究的候选药物[4]。

2.1.3 4，6-二(取代苯基)-3-氰基吡啶-2-酮类化合物：Wendt等通过[13C，1H]-核磁共振方法筛选发现两个系列小分子可特异性作用于survivin二聚体连接处[5]，即N-芳基吲哚类(3)和4，6-二(取代苯基)-3-氰基吡啶-2-酮类化合物(4)，它们是不同类型的靶向survivin的结合物，也可以作为研究survivin蛋白生化作用的探针。进一步研究发现4，6-二(取代苯基)-3-氰基吡啶-2-酮衍生物5与survivin亲合作用更为明显，这些为筛选以survivin为靶的治疗癌症化学小分子提供了全新的结构类型，这方面的研究报道值得跟踪与关注。

2.1.4 UC112(6)：UC112[6]在IC50范围为0.7～3.4 μmol/L时，可有效抑制P-糖蛋白过表达的多药耐药肿瘤细胞的生长，强力激活caspase-3/7和caspase-9，且可以低达1 μmol/L浓度选择性抑制survivin表达。在人体黑素瘤A375异种移植模型中，单独使用本品，可有效抑制肿瘤生长，降低XIAP及survivin表达。

2.2 Survivin反义寡聚核苷酸：除用survivin小分子抑制剂靶向survivin外，靶向survivin的反义寡聚核苷酸(ASODN)也可降低survivin的表达并增强恶性肿瘤放化疗敏感性。Survivin ASODN能够诱导肿瘤细胞自发性凋亡，引起细胞有丝分裂失败，抑制肿瘤形成和生长。

LY2181308是2’-O-甲氧乙基修饰的18-mer结构(5’-TGTGCTA TTCTGTGAATT-3’)。LY2181308可与通过碱基互补配对的survivin转录物的3’-未翻译区域选择性结合，进而由RNase H破坏survivin RNA。LY2181308也同样可诱导癌症细胞中多倍体形成和caspase-3的活化。在临床前试验中，脂质体/LY2181308复合物能以低于100 nmol/L有效抑制多种癌症细胞株。同时，体内施用本品也可有效靶向癌细胞。在针对人类黑色素瘤(YUSAC-2)异种移植小鼠模型中施用本品，可有效降低肿瘤生长速率。给人结肠癌(SW480)异种移植的小鼠施用本品，可显著延迟肿瘤生长。在针对实体恶性肿瘤的Ⅰ期临床试验中，本品单药治疗最大750 mg，耐受性良好，毒性可控[7]。但在CRPC患者进行的Ⅱ期临床试验中，LY2181308与多烯紫杉醇/强的松联用，结果并不令人满意。且患者出现如嗜中性白细胞减少症、血小板减少的不良反应。因此，亟须进一步试验来研究因LY2181308引起血小板减少的机制[8]。

2.3 免疫治疗法：Survivin-2B80-88是一种人类白细胞HLA-A24特异性抗原肽，是IAP家族成员，它可被CD8+T淋巴细胞识别从而诱导其产生针对survivin的特异性细胞毒性T细胞(CTLs)。在9例尿路上皮细胞癌症患者接种此疫苗的临床试验Ⅰ期中，HLA-A24/survivin-2B80-88多肽四聚物分析显示，5例患者CTLs特异性抗原肽水平显著增加。1例肿瘤体积轻微减小，整个试验无严重不良反应。可改善癌症患者生存状况，安全有效[9]。将survivin-2B80-88/IFA/IFNα复合疫苗接种到胰腺癌患者身上，50%以上患者产生免疫应答，治疗效果良好[10]。提示survivin可作为一种新的肿瘤相关抗原用于肿瘤免疫基因治疗，抑制其表达从而抑制恶性肿瘤的发生发展。

3 结 语

Survivin，既可调节细胞周期又能有效阻断多条凋亡途径，因其最强的凋亡抑制作用在肿瘤治疗中占据着关键地位。Survivin在肿瘤细胞中的分布特点及表达特性，提示其具有检测恶性肿瘤指标的巨大潜力。在临床研究中，有些与肿瘤细胞作用的具体机制、相关途径仍需进一步研究。

综上所述，目前Survivin反义寡聚核苷酸用于治疗肿瘤的临床试验表明，存在的问题较多，如抑瘤作用不明显和不良反应较多、较明显，成为该方面研究停滞不前的原因。以survivin为靶的小分子药物和免疫治疗法的研究近年来发展较快，它们的临床研究结果给人们以很大的鼓舞，同时结果也提示我们，小分子药物可能与其他抗肿瘤药物联合使用才能发挥survivin抑制剂的最大功效，并可抵御耐药性。然而以survivin为靶的小分子抗肿瘤药物缺乏结构的多样性，这将成为以后研究的一个重要方向。

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[10]Kameshima H,Tsuruma T.Immunotherapeutic benefit of α-interferon(IFNα)in survivin2B-derived peptide vaccination[J]. Cancer Sci,2013,104(1):124-129.

R730.5

A

1671-8194（2015）03-0056-02

*通讯作者