从肾论治肿瘤

靳永杰 周利红 刘 宣 李 琦

上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科，上海 201203

从肾论治肿瘤

靳永杰 周利红 刘 宣 李 琦▲

上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科，上海 201203

肿瘤的发病及演变是人体正气和邪气相互斗争的结果，其基本病机是正虚邪实，而且正气亏虚伴随肿瘤全过程。肿瘤生长之本在于正虚，而肾虚是正虚之本；同时，肿瘤日久又可导致肾虚。因此，阐述肾脏和肿瘤发生、发展的关系，对从肾论治肿瘤有重要的指导意义。

肾虚；肿瘤；免疫；正气

中医学认为正气和邪气是决定人体疾病发生和发展的两个重要因素，而肿瘤的发病与演变也是正邪斗争的结果。肿瘤的发生以正虚为本，而肾为先天之本，五脏六腑之根；肾虚，则五脏皆虚，虚则肿瘤易生，正虚最主要根源为肾虚。另外，肿瘤生成日久又可加重肾虚，形成恶性循环，导致正虚不胜邪，肿瘤侵袭转移。因此，阐述肾与肿瘤发生、演变的关系对从肾论治肿瘤、丰富扶正抗癌理论很有必要。

1　肾虚致瘤的中医理论探讨

中医学对肿瘤的认识有较早的历史，远在西周就有“肿”这个字来形容，有关肿瘤描述的最久远的案例可以上溯到汉文帝时代所记载的胃癌病例，之后一直到宋代才有对肿瘤有更进一步的认知。宋代《卫济宝书》中首次提出“癌”的含义，即“癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累垂，毒根深藏”。宋代以前的文献中称肿瘤为“积聚”“瘤”“岩”“息贲”等。

关于肿瘤的病机，古人也有较深入的探讨。如《内经》云：“壮人无积，虚人则有之”“正胜则邪退，邪盛则正衰”，正邪之间的盛衰强弱，决定着疾病的进退变化。如《外科医案汇编》云：“正虚则为岩”。《医宗必读·积聚》谓：“积之成者，正气不足，而后邪气距之。”可见机体的正气亏虚在肿瘤的发生、发展过程中占据主导地位。张士舜[1]认为，每个健康人体内都有可能存在着癌毒，机体是否生成肿瘤，则与人体的正气强弱有着密切关系，这提示正气不足是肿瘤发病的内在根本原因。

肾为先天之本，主藏精，内寓元阴元阳，是五脏六腑之根；肾精是生命机体的原始物质，是脏腑功能活动的原动力。《中藏经·论肾脏虚实寒热生死逆顺脉证之法》曰：“肾者，精神之舍，性命之根！肾气绝，则不尽其天命而死也。”《素问·水热穴论篇》曰：“肾者，胃之关也”“胃得命门而能受纳”。肾虚，则一身尽虚，虚则肿瘤易生。肾虚导致肿瘤的原因一是由各种原因致机体久病及肾，肾气不足，正气生化无力，抗癌毒之邪不足所致；二是癌毒邪气对机体的侵害，日久又更加耗伤肾气。其实，在发病之初，虽然患者虚像未显，但已虚在其中；病至中晚期，则气血皆虚，渐显露恶病质之象。李忠等[2]学者认为，癌毒是由各种致病因素相互作用、长期刺激的结果，且与一般的内生五邪和六淫邪气不同，其最具有特征性的两个方面是耗散正气和扩散趋势。故肾虚可使一身正气亏虚，无力抗邪，肿瘤易生；肿瘤生成则更进一步耗散正气，日久则肾虚更甚。

2　肾虚致瘤的现代机制分析

2.1肾虚致瘤的细胞/免疫机制

肿瘤发生发展原因极为复杂，除与遗传、年龄、性别、环境因素有关外，与机体免疫功能状态密切相关。现代医学研究表明[3]肿瘤的发生是由于机体自身免疫监视功能减弱而引发，免疫力低下的人群，更易发生肿瘤；此外，肿瘤细胞与免疫力有着明显的联系，也即机体的免疫力越低，则肿瘤细胞的分化程度越低，肿瘤的恶性程度越高[4]。呼健等[5]学者的研究在多个方面证实了肾虚与免疫功能紊乱的关系及补肾中药对改善免疫功能的疗效，为指导补肾中药临床抗肿瘤提供了可靠的理论依据。

2.1.1肾虚致瘤与免疫器官 肾虚和免疫器官的关系研究主要关注于脾脏。王米渠等[6-7]认为肾虚可以导致免疫器官的萎缩或超微结构破坏。葛依工等[8]通过对脾脏切除大鼠W256癌肉瘤生长和外周血T细胞亚群变化的研究，发现脾脏切除可导致大鼠Th/i细胞减少和Ts/c细胞增多，这是人为干预脾脏缺如后大鼠抗肿瘤免疫功能下降的一个重要变化。而范鲁峰等[9]通过实验发现门脉高压状态下病理性脾脏切除既有利于提高机体抗肿瘤免疫力，又可以在一定程度上减弱肝肿瘤的侵袭能力。这从一定角度表明肾虚可通过降低免疫器官功能而减弱机体抗肿瘤免疫力，从而导致肿瘤的发生、发展；但病理状态下免疫器官功能丧失对抗肿瘤的作用却恰恰相反，这需要更深入的实验和进一步的研究来证实。

2.1.2肾虚致瘤与免疫细胞 （1） T淋巴细胞亚群：目前肾虚对T淋巴细胞亚群影响的研究多发现可使CD4降低，而CD8升高。如李庆阳等[10]观察149例肾虚老年人外周血中T淋巴细胞亚群水平的变化，结果发现CD8水平显著升高，而CD3、CD4水平显著降低，CD4/CD8比值降低，并表现出随着肾气虚、肾阴虚、肾阳虚而加重的趋势。而陈樟树等[11]对391例恶性肿瘤、223例良性肿瘤、216例正常人外周血T淋巴细胞亚群进行检测，结果发现恶性肿瘤患者普遍存在T细胞免疫功能低下。这表明肾虚能降低T淋巴细胞的免疫功能，减低机体免疫力，从而导致机体抗肿瘤能力降低。（2）自然杀伤（NK）细胞活性：目前对肾虚证与NK细胞的关系研究主要观察到肾虚可使机体的NK细胞活性下降，而在应用补肾中药干预后，NK细胞活性可明显提高。王培训等[12]通过应用醋酸氢化可的松药物建立肾虚质动物模型，然后观察到动物血液中NK细胞活性，模型组与对照组相比，NK细胞活性明显下降；而经过灌胃肾气汤对模型动物进行干预治疗后，发现模型组动物的免疫功能比之前有明显的好转。这表明肾虚可通过降低NK细胞的免疫功能而减低机体免疫力，从而导致机体抗肿瘤能力降低，而通过补肾法可以提高NK细胞的免疫功能而增强机体免疫力，从而起到抗肿瘤作用。但具体的机制和作用仍需要进一步研究，为从肾论治肿瘤提供进一步的理论支持。（3）红细胞免疫：红细胞免疫是Siegel等[13]于1981提出的概念，经历近30年的研究，目前对肾虚与红细胞免疫关系的研究主要集中于红细胞免疫复合物花环率和C3b受体花环率。杨嘉珍[14]通过对肾虚血瘀证患者与健康成人的红细胞免疫功能的检测，结果发现患者的红细胞免疫复合物花环率显著升高，而红细胞C3b受体花环率显著下降；并且在对肾虚血瘀患者经用具有补肾活血功效的中药干预后，红细胞免疫功能与之前相比可以得到显著的增强，上述指标与用药前相比均具有明确的统计学意义（P＜0.01）。杨运高等[15]通过动物实验发现在红细胞免疫功能障碍状态下，肿瘤的转移会加重。这表明肾虚可使机体的红细胞免疫功能降低，并进一步导致肿瘤的发展和加重。但红细胞的免疫功能随机体状态变化，且大多时候处于低下状态，激发机制不详；另外补肾中药对红细胞免疫的作用机制方面的研究需要更深一步。

2.1.3肾虚致瘤与体液免疫 （1）免疫球蛋白及补体：免疫球蛋白是人体B细胞发展到浆细胞阶段后，分泌的一种特殊功用蛋白质，这种蛋白质构成了特异性体液免疫的核心。目前对免疫球蛋白和肾虚证关系研究的文献较少，但研究发现二者也有某种联系。朱华宇等[16]通过临床试验，对肾虚衰老患者服用补肾胶囊后，结果观察到患者的血清免疫球蛋白IgG、IgM含量明显升高。肾虚对免疫球蛋白的影响及抗肿瘤机制，尚需必要的研究予以确认。（2）细胞因子：细胞因子是人体内的多种同类蛋白质，其作用是在对抗原和损伤的应答中参与胞内信息传递和调节。孙理军等[17]研究肾虚质大鼠细胞因子IL-2、IL-6外周血含量变化情况，结果发现肾虚质大鼠在外周血的IL-2水平低于空白对照组（P＜0.05）；IL-6水平高于空白对照组（P＜0.05），大鼠的外周血液中IL-2水平下降及IL-6水平升高是构成肾虚证特殊体质的体液免疫学基础之一。宋淑霞等[18]通过动物实验，制备醋酸可的松致肾虚小鼠模型，应用益气补肾中药干预后，可对小鼠模型脾脏细胞因子IL-1、IL-2和IL-12水平及其mRNA表达均有不同程度的提高。由此可推测补肾中药可通过提高细胞因子的表达而起到抗肿瘤作用。

2.1.4肾虚致瘤与神经-内分泌-免疫网络 “神经-内分泌-免疫网络”（即NEI网络）学说是Besedovsky[19]1977年首先提出的。中医学的“肾气”含义广泛，不仅与免疫系统有关，而且，与生殖系统、内分泌系统、神经系统等相互关联。由于肾具现代医学中有“下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴”及“下丘脑-垂体-甲状腺轴”的功能[20]，所以，肾在维持和调整免疫平衡方面有着重要意义。范国荣等[21-22]学者采用皮质酮造成动物肾虚模型，发现其下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴从功能到形态均受到抑制，提示肾虚患者存在免疫防御和免疫调节功能障碍，T细胞亚群改变致细胞免疫功能失调可能是肾虚本质之一。故肾脏可通过NET网络而调节机体免疫力从而起到对肿瘤发生、发展的影响，具体机制需要更多的研究来探讨。

2.2肾虚致瘤的基因/染色体机制

现代医学研究证实，肿瘤的生物学特征是细胞的增殖、分化、凋亡等过程发生异常而导致细胞过度的、无限制的、掠夺式的生长[23]。恶性肿瘤失控性生长的主要病理分子学基础是原有规律性的细胞周期发生紊乱从而导致细胞增殖过多及凋亡过少。肿瘤发生的根本原因是细胞周期中G1/S期、G2/M这两个关键关卡的失控，使本该进入静止期的细胞循环不停的进入细胞增殖周期，并且表现为细胞衰老障碍，即“永生不死”，最终导致细胞的恶意增殖[24]。

肾藏精，主生殖和遗传。现代医学研究表明生殖的物质基础是精子与卵子，但最终可归根于基因，而基因位于染色体中的DNA上；DNA上的遗传信息正常与否，决定着机体的健康与否。因此，中医上的肾与染色体之间存在着某种联系，即郑敏麟等[25]所说的等同关系。根据以上的等同关系，肿瘤也必然属于中医肾的疾病范畴，肿瘤与肾密切相关。

2.3肾虚致瘤的代谢机制

代谢组分是蛋白质组、转录组和基因组总体表达的结果，与基因表达组学相比，代谢组学反映确实己发生的结果，肾虚证通过代谢组学研究更接近证的内涵。例如，高岗等[26]应用氢化可的松药物制备肾阳虚证大鼠模型，后采用核磁共振谱分析法分析大鼠模型的尿液代谢组学变化，结果发现与对照组相比较，造模组的相关尿液代谢发生显著变化，以此证明尿液代谢组学分析能够较好地反映肾虚证的代谢特征。而邓运宗等[27]通过对不同人群尿液中对羟苯丙酮酸（HPPA）的测定，结果发现恶性肿瘤组患者与健康人组、非癌患者组相比较，尿中HPPA含量明显升高，能明确地反映肿瘤患者的氨基酸代谢异常，因此推荐尿HPPA可作为一种肿瘤代谢的异常标志物。肾虚导致代谢异常而致瘤的具体机制尚需进一步深度研究。

2.4肾虚致瘤的自由基机制

自由基学说于1956年由英国哈曼提出，后来的研究发现，自由基损伤导致机体的一系列衰老症状与中医肾虚证的表现颇为相似，因而推测肾虚与自由基具有某种内在的联系[28]。现代医学研究证实人体肾虚时，超氧化物歧化酶（SOD）的活性下降。陈晏珍等[29]通过对肾虚证患者的外周血细胞SOD活性定量测定，结果发现肾虚证患者与正常对照组相比，血细胞SOD的活性明显降低，而且随着病程越长，病情越重，则SOD活性越低，即“久病及肾”。郭海洁[30]通过实验探讨氧自由基与妇科肿瘤的关系，结果发现子宫颈癌、卵巢癌、子宫肌瘤等肿瘤组织及血清中自由基代谢紊乱，而且良恶性肿瘤之间有明显差异，并随着肿瘤恶化程度加重，自由基也呈规律性的改变。由此可以看出，肾虚可通过自由基损伤而导致机体衰老，从而影响肿瘤的发生发展。

3　肾虚致瘤动物实验

通过制备肾虚证动物模型来研究肿瘤，是近年来肿瘤学研究的一个热点。宋淑霞等[18]通过应用醋酸可的松制备肾虚质动物模型，而后灌胃给药益气补肾方中药后，观察其脾脏淋巴细胞IL-2、IL-12的活性水平，结果发现益气补肾方药可能是改善外源糖皮质激素所致肾虚及由此而导致的免疫衰老较理想的方法。吴洁等[31]以615小鼠胃癌术后模型为研究对象，对其应用健脾补肾方干预后，检测小鼠模型复发瘤的细胞凋亡水平，结果发现与模型组比较，健脾补肾组小鼠的复发瘤瘤重显著降低，而且复发瘤抑制率为71.07%；说明应用健脾补肾方后，复发瘤的凋亡指数显著增高。表明健脾补肾方对术后局部肿瘤复发有明显的抑制作用，进一步研究其作用机制是健脾补肾方能导致复发瘤细胞线粒体膜电位降低，因而可以诱导肿瘤细胞凋亡。

4　补肾治瘤临床实践

扶正祛邪是中医药治疗疾病的根本原则，而针对肿瘤“本虚标实”病机，扶正培本是中医药治疗肿瘤的基本法则。肾为一身之本，补肾是扶正培本中最基本和最重要的一个方面。

4.1补肾中药抗肿瘤机制

中药在抗肿瘤方面的作用和机制越来越受到重视，特别是在药理方面取得了一定的成绩和突破。中药抗肿瘤的机制[32]主要有调节免疫功能、抑制肿瘤细胞生长与增殖、诱导肿瘤细胞分化，促进凋亡、影响物质代谢，抑制肿瘤生长、对化疗毒副反应的治疗等。临床上常用的补肾中药有淫羊藿、补骨脂、肉苁蓉、菟丝子、女贞子、枸杞子、山茱萸等。例如，淫羊藿具有补肾阳，强筋骨，祛风湿的功效，淫羊藿苷为其主要功用成分。研究表明[33]淫羊藿苷及其衍生物能够通过调节肿瘤细胞周期关键关卡，下调有关的信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，对肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等癌细胞均有明显的抑制作用。

4.2补肾方剂抗肿瘤研究

近几十年来，通过临床验证出了许多有效的补肾抗癌方剂。北京中医研究院[34]曾对古代具有代表性的医学著作进行了归纳统计分析，结果发现其中包含治疗肿瘤的方剂共有981首，配合应用补益中药的方剂有538首，占总数的54%。20世纪70年代初以余桂清教授为首的科研团队[35]研制的健脾益肾冲剂能改善胃癌患者的免疫功能，提高化疗的效果，减轻化疗的副作用。张代钊[36]在补气益血、健脾益肾的基础上，创制了“扶正增效方”，此方配合放疗同时应用，可以显著地提高肺癌治疗的效果。结果总有效率为69.9%，明显高于单用放疗的40.7%（P＜0.05）。

4.3补肾方法抗肿瘤经验

目前接触中医治疗的肿瘤患者多数处于中晚期，且大多数是经历了手术和放化疗治疗后，大多存在着不同程度、不同脏腑的正虚，以“扶正固本”为治则应用中药扶正抗癌后，可有效地防治肿瘤的复发和转移，而补肾法是扶正固本的主要内容之一。医科院肿瘤所[37]分扶正组和对照组，扶正组为恢复期单纯服用补肾益气血中药的50例中、晚期恶性肿瘤患者，对照组为未行特殊治疗的21例中、晚期恶性肿瘤患者；两组患者均以巨噬细胞吞噬功能为观察指标，结果发现扶正组用补肾益气血中药治疗前平均值43.4%，治疗后平均值60.3%（P＜0.001）；对照组治疗前平均值55.4%，治疗后平均值48%（P＜0.001）。吴继[38]总结刘嘉湘教授中医治癌学术观点，认为各个脏腑的阴阳失调，日久累及于肾，也即“五脏之伤，穷必及肾”；而肾的阴阳失调，必然也会导致其他脏腑的阴阳失调，形成恶性循环，以致多种致癌病理产物的产生和堆积，导致肿瘤的生成。故肿瘤生成之本在于正虚，正虚之本则归根于肾虚，所以治疗肿瘤不能忽视补肾。

5　讨论

总的来说，中医认为肿瘤的发生、发展的主要矛盾是正邪斗争，而发病的重要条件是正气不足。正气主要通过免疫而防治肿瘤发生，而肾是最先产生免疫功能的发源地，所以肾与肿瘤的关系密切相关。而补肾中药可通过调节机体免疫系统、抑制肿瘤细胞生长和增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长、缓解放化疗的毒副反应等途径起到抗肿瘤效用。

现代医学对于恶性肿瘤治疗疗效的评估，更多的是集中在关注瘤体本身的缩小和患者短期生存期的长短；而中医药对于治疗恶性肿瘤的疗效的评估，更多的是关注改善患者临床症状和提高生活质量，其次是稳定瘤体。大多数恶性肿瘤患者，遵循中医“扶正固本”理论原则，经过中医药治疗后能够达到“带瘤生存”的效果，并能维持较好的生活质量，另外很多肿瘤患者的生存期有明显的延长，体现了中医药治疗肿瘤“以人为本”的特色。

肾与肿瘤的相关性研究及补肾法抗肿瘤理论探讨，是中医药抗肿瘤研究的一个重要分支，与其他方面相比，如健脾益气、清热解毒等，起步较晚，研究较少，可探索空间较大。深入而系统的研究肾与肿瘤的关系，将大有作为，将为中医药抗肿瘤事业的发展起丰富和促进作用。

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The tumor therapy from the kidney theory

JIN Yongjie ZHOU Lihong LIU Xuan LI Qi
Department of Medical Oncology, Shuguang Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China

The tumor is formed on the condition that vital Qi is insufficient and evil Qi is surplus, and the deficiency of vital Qi frequently comes along with the entire process of tumor. The root of the tumor formation is the deficiency of vital Qi, and the kidney deficiency is the origin of the deficiency of vital Qi. In addition, the tumor tends to cause kidney deficiency with the development of tumor. Therefore, to explore the relationship between the kidney and the occurrence of tumor would provide important guiding significance on the tumor therapy from the kidney theory.

The kidney deficiency; Tumor; Immunity; Vital Qi

R273

A

2095-0616（2015）09-32-05

国家自然科学基金资助项目（81473478）；上海市科学技术委员会科研计划项目（13140902500）。

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（2015-03-15）