心房颤动与自主神经的相关性研究进展

摘要 心房颤动（房颤）是最常见的心律失常，其发病机制复杂，尚未完全研究清楚。大量研究表明，自主神经系统在房颤的发生、维持中发挥了重要作用，交感神经与副交感神经活动都是其最常见的触发机制。通过对自主神经功能的调节可以有效控制房颤。本文就自主神经张力异常、自主神经重构与房颤的关系及相关神经治疗做一综述，为房颤的临床治疗提供最新的理论基础。

作者单位：150001 黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学附属第一医院 心血管内科

作者简介：黄欣淼 硕士研究生 主要从事心脏起搏与电生理相关研究 Email：xinmiaohuanghuang@163.com 通讯作者：曲秀芬 Email:xiufenqu@sina.com

心房颤动（房颤）在我国的发病率为0.61%，其中1/3为阵发性房颤，2/3为持续或永久性房颤。 近年来随着对房颤机制研究的深入，发现自主神经系统在房颤中扮演了重要角色。自主神经张力异常，自主神经重构，交感与副交感神经调节失平衡，过度支配、分布不均，都是导致房颤的重要原因。根据其导致房颤的机制也提出了相应的治疗方法，包括神经消融及神经刺激治疗。本文就上述内容做一综述。

1 房颤与自主神经的相关性

1.1 自主神经系统在心脏的分布

心脏由丰富的自主神经支配。这些自主神经的神经节细胞可分布于心脏的外部或者心脏的内部。内源性和外源性的心脏神经系统对于心脏的功能与心律失常的发生都至关重要。外源性心脏交感神经来自于椎旁神经节，包括颈上神经节、颈中神经节、颈胸（星状）神经节和胸神经节，其节后纤维释放的神经递质为去甲肾上腺素。心脏迷走神经主要起源于延髓迷走神经疑核，其节后纤维释放的神经递质为乙酰胆碱 [1]。内源性心脏神经大多分布于心房并且与房性心律失常密切相关。外源性心脏交感神经主要由星状神经节支配。星状神经节与多个胸内神经及结构相连，它的节后纤维还分布于相应的皮肤区域。大部分神经节细胞酪氨酸羟化酶染色阳性，而一些阴性的其乙酰胆碱转移酶染色阳性。酪氨酸羟化酶染色阳性的神经细胞同时在犬和人类的颈部迷走神经中被发现 [2]。这些研究结果表明，迷走神经中的交感成分可作为交感神经张力的一种来源 [2,3]。

像星状神经节一样，迷走神经构成亦复杂。大部分迷走神经干中含有感觉神经和运动神经。除了副交感神经纤维分布于身体的各个部分，一些实验发现迷走神经中包含了交感成分。这些发现后来被免疫组化染色所证实，在人和犬的迷走神经中酪氨酸羟化酶染色阳性 [4]。酪氨酸羟化酶染色阳性的神经纤维主要分布在迷走神经束的边缘，也可延伸到迷走神经束的中心。类似的结果在胸迷走神经中也被证实。通过对犬迷走神经记录显示，犬分离迷走神经后导致了心动过速，与迷走神经中交感活动一致 [5]。

除了外源性心脏神经，心脏还有丰富的内源性自主神经。组织学研究表明人类肺静脉与左心房连接处存在大量自主神经。神经密度最大的地方位于左心房内部，距离肺静脉—左心房连接处5 mm，且心外膜的密度大于心内膜。肾上腺素能和胆碱能神经在组织与细胞水平是高度共存的。有30%的神经节细胞同时表达了肾上腺素与胆碱能双重表型。由于这些神经结构都是高度并存的，所以很难实施射频消融术来选择性消除交感或者副交感神经。

1.2 房颤与自主神经张力异常

自主神经系统在房颤的发生与维持中发挥了重要作用，1978年Coumel等 [6]报道了自主神经活动可使患者发生阵发性房颤，随后通过心率变异性分析自主神经张力指出，房颤是交感与副交感神经失衡所致。双侧星状神经节，左侧迷走神经上心支冷冻消融后阵发性房颤不再发作，故房颤的发生与自主神经活动有因果联系 [7]。房颤可以由局灶兴奋或者折返所触发。肾上腺素能可以诱发局灶的电活动包括：自律性增强，早后除极，延迟后除极 [8]。同时刺激交感神经与副交感神经，交感神经活动可以使细胞内钙离子瞬间增加，钙瞬变使钠离子/钙离子交换电流增加进而导致早后除极及触发活动 [9]。延迟后除极是由于心室舒张期，钙离子经兰尼碱受体2（Ryanodine receptor2, Ryr2）通道渗漏所引起的。蛋白激酶A/钙调蛋白依赖型蛋白激酶Ⅱ（Protein kina-se A/calmodulin dependent protein kinaseⅡ，PKA/CaMKⅡ）的磷酸化使Ryr2通道开放的可能性增大，在β肾上腺素能张力增强的情况下上述现象更明显 [10]。迷走神经通过增加乙酰胆碱激活的钾离子电流（Acetylcholine-activated potassium electric current, IKACh）使心房不应期明显缩短。IKACh为心房肌所特有，在房颤发生时由于心房肌细胞缺血、缺氧，可致IKACh激活并参与复极的完成 [11]。在所有模型中缩短不应期均可提高折返能力。迷走神经活动较交感神经活动而言对心房不应期的影响更为显著。

上文中提到，对神经的直接记录显示了外源性心脏自主神经在房颤的发生中起到了关键作用。然而，在房颤发生时究竟是内源性与外源性心脏自主神经共同发挥作用，还是内源性自主神经系统单独诱发房颤的呢？为了解决这个问题，在心脏内植入无线电发射机直接记录心脏内神经节的电活动。除了左侧星状神经节和左侧胸迷走神经，来自于左心房上部神经丛及Marshall韧带都被记录到了间歇的快速心房搏动。尽管大多数房颤发作之前内源性及外源性自主神经均有电活动，但是11%的房颤是仅由内源性自主神经活动触发 [12]。事实上，不受上级神经支配的内源性心脏自主神经系统可能是有害的。最近Lo等 [13]的研究证实，通过射频消融第三脂肪垫的神经丛使内源性与外源性心脏自主神经分离，结果显示只受内源性心脏自主神经支配的心脏，房颤的发生频率增加了。

1.3 房颤与自主神经重构

自主神经重构即自主神经萌出的不均一及过度支配。动物及人的模型中已证实，不正常的自主神经分布是房颤发生的重要机制。房颤导致心房增大，供血不足，心肌及其分布的神经受损，均可导致神经重新萌出及分布不均一。房颤发生时，血液中神经生长因子（Nerve growth factor, NGF）及生长相关蛋白-43（Growth associated protein-43, GAP-43）水平升高，可能是促进心房内神经萌出的原因之一。应用对羟麻黄碱（Hydroxyl ephedrine, HED）标记交感神经末梢，记录到交感神经分布不均一。交感神经密度增加在后续的实验中被证实，并且右心房神经萌出和过度支配明显高于左心房。房颤时，快速心室率造成心室肌损伤时亦可导致心房神经的萌出及交感神经过度支配，其程度与房颤发生的频率与时长相关。与上述结论相一致，在慢性房颤中交感神经的密度显著增加，进一步证实了自主神经重构与房颤的发生密切相关。Yang 等 [14]通过心房快速起搏致房颤犬模型，将18只犬平均分为对照组、假手术组及快速起搏致房颤且高位胸椎硬膜外麻醉组，麻醉后通过阻断其交感神经的传入及传出神经发现，高位胸椎硬膜外麻醉抑制了神经及电重构减少了房颤的持续和发生。近年来，在迷走神经的研究中，可见明显的神经萌出和迷走神经过度支配且其分布不均一。除了心房内部交感神经及迷走神经的过度支配，疾病也可能由于外源性神经重构所引起。Nguyen等 [15]发现在缺血再灌注的兔子模型中，心肌损伤一个月后其双侧星状神经节内神经萌出及过度支配。而外源性神经重构与房颤之间的关系还有待进一步的研究。

2 通过调节自主神经治疗房颤

2.1 自主神经消融治疗房颤

房颤是在肺静脉去极化时出现的，由此为肺静脉隔离治疗房颤建立了基础。肺静脉隔离术是应用最广泛的治疗房颤的消融方法。肺静脉线性的消融，消融路径贯穿了心脏神经丛最集中的区域。然而，与药物治疗相比，单一肺静脉隔离术治疗房颤的成功率并没有显著提高 [16]。因此，单一肺静脉隔离术还不足以转复房颤及维持窦性心律。随着研究的进一步深入，产生了另一种消融方法，即肺静脉周围神经丛消融术，其可作为一种附加或者单独的术式来治疗房颤。最近的一项随机多中心临床试验中，将242例患者分为三组：单独行肺静脉隔离术组、肺静脉神经丛消融术组、应用神经丛消融术后再行肺静脉隔离术组，三组患者经过两年的随访后进行比较，房颤没有复发的患者分别占56%、48%、74% [17]。这些结果均表明对于房颤的患者应用两种术式的成功率远较单独应用一个术式的患者高。两种术式均针对房颤的触发、维持机制而提出，既从源头终止房颤又通过切断房颤波传导的必经径线从而打破房颤的维持机制，有效破坏了房颤赖以维持的心肌病灶，也消除了非肺静脉起源的房颤 [18]。

另有外源性心脏神经消融的方法，特别是左侧星状神经节消融。左侧星状神经节消融被应用于长QT间期综合征患者后室性心律失常发生率大幅下降。但是在临床上这项技术却很少应用于房性心律失常。上述发现表明无论是外源性还是内源性心脏神经消融都是治疗房颤的方法。其中经导管消融肾脏交感神经被广泛应用于难治性高血压患者，减慢了难治性高血压患者的心率与房室传导。在阻塞性睡眠呼吸暂停的猪模型中，肾脏神经消融后延长了心房的有效不应期，其原因可能是影响了交感迷走神经的电活动。肾脏神经消融对于房颤来说也许只是辅助治疗。它消除了肾脏交感神经的传出与传入神经。通过去除传出神经减少了肾脏去甲肾上腺素的分泌并且削弱了肾素—血管紧张素—醛固酮系统的活性，抑制房颤的发生。肾脏交感传入神经的消融减少了中枢神经系统的反馈，因此也减少了交感神经对心脏的作用，其结果是肾脏神经消融减少了左心负荷，也减少了难治性高血压患者发生房颤的几率。为了验证肾脏神经消融抗心律失常的作用，房颤患者中一部分行肺静脉隔离术加肾脏神经消融术，另一部分仅行肺静脉隔离术；随访一年后发现接受两种术式的患者69%未再复发，而只接受肺静脉隔离术的患者仅29%未复发 [19]。此外，对于血压正常的患者通过肾脏消融能否发挥其抗心律失常的作用，能否直接抑制心房自主神经还不清楚，需进一步的实验来证实。

2.2 刺激自主神经治疗房颤

针灸治疗心脏疾病已有千百年历史，其功效之一就是调节自主神经系统。在实验中刺激猫的正中神经（内关穴）可以改善由于交感神经兴奋引起的心肌缺血，这就指出了针灸治疗的机制可能和抑制了交感神经活动有关。通过针灸来使房颤转复与胺碘酮转复房颤后复发率相似，针灸减少了有症状的阵发性房颤患者数量并且缩短了房颤的发作时间。上述结果虽需更大人群的实验来证实，但其揭示了针灸对于房颤治疗的有效性。

最近，将颈部迷走神经刺激作为抗房颤治疗的靶点展开了新的研究。尽管在实验中证实刺激颈部迷走神经有导致房颤的作用。但是，低水平刺激迷走神经可以降低内源性心脏神经的活动，从而抑制了房颤的发生。Shen等 [20]直接记录的神经活动证明，持续的低水平迷走神经刺激是通过降低星状神经节活动抑制了清醒犬房颤的发生。在房颤高发的清晨，上述现象最明显。组织学研究表明，低水平迷走神经刺激使左侧星状神经节内神经细胞减少，这些神经细胞酪氨酸羟化酶染色阳性。随后的实验中证实，左侧星状神经节低水平迷走神经刺激可以使小电导钙激活钾离子通道上调并增加其在细胞膜的表达，这些改变可以促进神经节细胞超极化减少神经元放电的频率 [21]。因此，低水平迷走神经刺激可以改变左侧星状神经节的结构和功能，发挥抗心律失常作用。

脊髓刺激也成为了治疗房颤的一项新研究。通过对T 1～T 2脊髓的刺激，增强了副交感神经活动，减慢了窦房结频率，延长了房室传导时间。而在离断双侧颈部迷走神经后，上述作用消失，说明脊髓神经刺激是通过迷走神经传输的。刺激T 1～T 5脊髓神经，延长了心房的有效不应期，而对于心率及房室传导无明显影响。Shen等 [22]认为上述结果的不同是因为脊髓神经刺激的范围越大，导致自主神经调节越为平衡。更为重要的是此水平的脊髓神经刺激可以大幅度减轻房颤负荷。

3 结语

总而言之，自主神经在房颤的发生、维持中发挥了重要作用。随着对房颤触发机制认识的加深，相关的神经治疗也被逐渐应用于临床，其中包括神经节消融术、肾脏交感神经消融术、迷走神经刺激等。相关神经治疗在实验过程中虽尚有一定的局限性和盲区，但是，相信随着对自主神经和房颤的进一步了解，尤其是外源性心脏自主神经在房颤中发挥的作用以及通过调节外在神经而终止房颤将是下一步研究的新方向及目标，进而用以指导临床房颤的治疗，并降低房颤的复发率。