2015年《美国心脏协会冠状动脉旁路移植术二级预防共识》解读

摘要 2015-02，美国心脏协会发布了最新版《冠状动脉旁路移植术二级预防共识》，在2011年《冠状动脉旁路移植术指南》和《冠心病/血管粥样硬化二级预防指南》的基础上，对新近发表的二级预防相关临床结果进行综述和评价，就抗血小板治疗、抗栓治疗、血脂管理、β受体阻滞剂、高血压管理、既往心肌梗死和左心室功能不全、糖尿病、戒烟、心脏康复治疗、心血管疾病的自我管理、精神健康和认知功能受损、肥胖和代谢综合征、营养、维生素和补充品和疫苗共15部分进行了深入探讨，特别是在大剂量他汀类药物疗法、β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物在非合并心肌梗死/左心室功能不全患者中的使用、双联抗血小板疗法等方面提出了新的建议。

作者单位：100037 北京市， 中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院

作者简介：饶辰飞 博士研究生 主要研究方向为冠状动脉旁路移植术注册登记与质量改善研究 Email:raochenfeifuwai@126.com通讯作者：郑哲 Email:zhengzhe@fuwai.com

尽管冠状动脉旁路移植术（CABG）是缺血性心脏病的重要治疗手段，能改善患者预后，但手术后的数月到数年，CABG后患者的固有冠状动脉（冠脉）病变和静脉桥都可能发生粥样硬化病变的进展，并导致缺血事件的发生。二级预防药物对于维持固有冠脉和静脉桥的通畅，以及预防不良心血管事件具有重要的作用。2015-02，美国心脏协会发布了最新版CABG二级预防共识（新共识） [1]，在2011年CABG指南 [2]和冠心病/血管粥样硬化二级预防指南 [3]的基础上，对新近发表的二级预防相关临床结果进行综述和评价，就CABG相关的二级预防策略进行总结。新共识共分为抗血小板治疗、抗栓治疗、血脂管理、β受体阻滞剂、高血压管理、既往心肌梗死和左心室功能不全、糖尿病、戒烟、心脏康复项目、心血管疾病的自我管理、精神健康和认知功能受损、肥胖和代谢综合征、营养、维生素和补充品和疫苗共15部分。

中国心血管外科注册登记研究显示，我国医生对CABG后二级预防的重视程度不够，总体处方率明显低于欧美国家，这可能影响手术效果和患者远期预后。由于新共识具有较好的权威性、科学性和实用性，更加契合研究需要和临床实践，因此我们对新共识的特点和修改部分进行解读。

1 抗血小板和抗栓治疗

多项研究证实了阿司匹林对于CABG患者的安全性和远期桥血管闭塞的预防作用，因此新共识仍推荐患者在围术期和术后长期服用阿司匹林81～325 mg/d（推荐等级：Ⅰ，证据强度：A）。针对双联抗血小板对CABG患者的受益，最大的一项荟萃分析包括了5项随机试验和6项观察研究，入选患者超过25 000例，发现与阿司匹林单药治疗相比，双联抗血小板疗法可以降低静脉桥血管闭塞率（RR=0.59，95%可信区间：0.43～0.82，P=0.02）和30天内死亡率（P<0.0001） [4]，这种受益在接受不停跳CABG患者中更为突出。因此，新共识建议所有接受不停跳CABG的患者在术后接受1年的双联抗血小板治疗（阿司匹林81～162 mg/d +氯吡格雷75 mg/d）（推荐等级：Ⅰ，证据强度：A），同时推荐不能耐受阿司匹林的患者使用氯吡格雷75 mg/d替代（推荐等级：Ⅱa，证据强度：C）。考虑到我国60%的CABG手术是非停跳进行的，因此该推荐对我国患者具有重要的意义。另外，对于急性冠脉综合征并接受CABG手术的患者，建议使用阿司匹林和普拉格雷或替格瑞洛作为首选双联疗法，而不是氯吡格雷，主要是因为急性冠脉综合征患者应用普拉格雷和替格瑞洛相对于氯吡格雷有更明确的受益（推荐等级：Ⅱa，证据强度：B）。

在阿司匹林还没有常规使用的年代，有些研究表明华法林可以减少桥血管闭塞，但实际获益不如阿司匹林，还会增加患者出血风险，因此新共识不推荐患者在CABG后常规使用华法林（推荐等级：Ⅲ，证据强度：A），除非患者有其他需要长期抗凝的情况（如机械瓣置换术、心房颤动）。针对新型抗凝药物，如达比加群、阿哌沙班、利伐沙班，应用于CABG患者的证据不足，也不应常规使用（推荐等级：Ⅲ，证据强度：C）。

2 血脂管理

他汀类药物可以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，通过减少新生内膜形成和平滑肌增殖来抑制隐静脉桥血管疾病的发展，改善远期预后，同时也有证据显示，他汀类药物还具有非脂质相关作用，如抑制炎症反应、血管收缩、血栓形成和血小板聚集等。因此早期和现在的指南都建议CABG患者在术后长期使用他汀类药物（推荐等级：Ⅰ，证据强度：A）。

近期，研究热点集中于高强度他汀类药物治疗使LDL-C≤70 mg/dl对于CABG患者预后的进一步改善作用。几个针对冠心病患者的大规模随机对照研究，如PROVE-IT TIMI 22研究和A to Z研究 [5]，进行了针对CABG患者的亚组分析，结果均支持高剂量他汀类药物治疗对CABG后患者的益处，如主要不良心血管事件和二次血运重建的发生率降低等。因此，新共识推荐小于75岁的患者，如果没有禁忌证，均使用高剂量他汀类药物治疗（阿托伐他汀40～80 mg/d或者瑞舒伐他汀20～40 mg/d；推荐等级：Ⅰ，证据强度：A）。75岁以上患者很少入选临床试验，考虑到可能存在的不耐受和药物相互作用，目前推荐75岁以上患者应用中等剂量他汀类药物（推荐等级：Ⅰ，证据强度：A）。值得注意的是，一项国际多中心随机对照临床试验——HPS-2 THRIVE研究发现，我国患者使用他汀类药物后，肌病的发生率远高于欧洲，因此针对我国患者高剂量他汀类药物使用的安全性和受益需要进一步探讨 [6]。

3 β受体阻滞剂的应用

1980至1990年间，多项研究都证明了急性心肌梗死发作期及发作后应用β受体阻滞剂治疗的益处 [7，8]。对于心力衰竭的患者，β受体阻滞剂能使慢性心力衰竭患者死亡率降低30%，改善症状，提高生活质量 [9]。因此，指南推荐有心肌梗死病史或左心室功能不全的CABG患者在术后长期使用β受体阻滞剂（推荐等级：Ⅰ，证据强度：A）。值得注意的是，Zhang等 [10]进行了一项大样本的单中心观察性研究，发现术后长期使用β受体阻滞剂可以明显改善CABG患者的远期预后，无论患者是否有心肌梗死病史。该研究发表于指南发布之后，相信进一步的研究可能就这一问题进行更深入的探讨。

β受体阻滞剂因为其对β1肾上腺能神经的阻滞作用一直是心房颤动发作时控制心率及预防心房颤动发作的基础用药 [11]。一项荟萃分析研究表明，术前预防性给予β受体阻滞剂能使术后心房颤动发生率降低50% [12]。尽管目前对于术前β受体阻滞剂的预防性使用对于患者远期预后的改善作用还有争议，但由于β受体阻滞剂对CABG后心房颤动的预防作用，新共识仍推荐所有患者术前使用β受体阻滞剂（推荐等级：Ⅰ，证据强度：A）。

4 高血压管理

需要行CABG的患者中大约有80%的患者有高血压病 [13]。术后如何使用降压药，应当充分考虑患者在术前使用的药物组合。结合高血压患者降压目标方面的研究成果，新共识推荐降压目标确定为140/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa；推荐等级：Ⅱa，证据强度：B）。

应用β受体阻滞剂治疗高血压也是一个具有争议的话题。Bangalore等 [9]对近期的研究进行了综述，得出结论认为β受体阻滞剂的长期降压效果不如其他抗高血压药物（如利尿剂）。此外，应用β受体阻滞剂降压常常还会带来一些不良作用，如体重增加、乏力、性功能障碍，从而导致患者服药依从性降低。因此，是否应用β受体阻滞剂作为高血压的长期治疗用药，取决于患者是否合并一些心血管疾病，如既往心肌梗死和心力衰竭。新共识认为，不合并心肌梗死或左心室功能不全的高血压患者在CABG后可以长期使用β受体阻滞剂降压，但其他药物可能更有效、更易耐受（推荐等级：Ⅱb，证据强度：B）。

对于伴有近期心肌梗死、左心室功能障碍、糖尿病及慢性肾脏病的患者，应该考虑用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物。此类药物的降压效果依赖患者的容量状况，因此常常联合利尿剂降压 [14]。需要注意的是，IMAGINE研究发现，对于不合并左心室功能障碍、胰岛素依赖的糖尿病以及肾功能不全的CABG后患者，使用ACEI后患者主要复合终点事件发生率显著增加（P=0.04），不良事件（如低血压）发生率也有所增加 [15]。因此，在该研究纳入的特定人群中，CABG后早期应用ACEI类药物反而会给患者带来危害而非受益。综合上述观点，新共识推荐对于存在近期心肌梗死、左心室功能不全、糖尿病或慢性肾脏病的患者在CABG后使用ACEI类药物，并提醒医生在术后认真评估患者肾功能以确定药物开始时间和剂量选择（推荐等级：Ⅰ，证据强度：B）。而对于不合并近期心肌梗死或左心室功能不全或糖尿病或慢性肾脏病，不建议长期使用ACEI（推荐等级：Ⅲ，证据强度：B）。

如果上面两种降压药无法使患者血压达标，新共识建议加用钙拮抗剂或利尿剂（推荐等级：Ⅱa，证据强度：B）。

5 既往心肌梗死和左心室功能不全

对于既往心肌梗死或左心室功能不全的患者，β受体阻滞剂（推荐等级：Ⅰ，证据强度：A）和ACEI/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物（推荐等级：Ⅰ，证据强度：B）是常规推荐，已如前述。新共识还详细讨论了螺内酯和植入型心律转复除颤器（ICD）的使用指证和时机。

RALES研究中，螺内酯可以使纽约心功能分级Ⅲ～Ⅳ级、左心室射血分数（LVEF）＜35%的患者的总体死亡率的相对危险度降低30%，心力衰竭再住院率降低，症状缓解 [16]。此后，EMPHASIS-HF研究发现，依普利酮对于轻度心力衰竭、LVEF＜35%的患者也有益处 [17]。值得注意的是，醛固酮拮抗剂往往是对于正在接受两种神经激素抑制剂类药物（β受体阻滞剂，ACEI/ARB）后仍有持续性心力衰竭症状患者的辅助用药。因此，新共识推荐对于CABG后左心室功能不全（LVEF＜35%）且存在纽约心功能分级Ⅱ～Ⅳ级心力衰竭症状的患者，应当在β受体阻滞剂和ACEI的基础上加用醛固酮拮抗剂（推荐等级：Ⅱa，证据强度：B）。

在CABG Patch研究中，对于LVEF＜35%的患者，在行择期CABG时，预防性的ICD植入并不能提高患者的生存率 [18]。值得注意的是，这项临床试验中71%的死亡是非致死性心律失常引起的，患者植入ICD的获益有限，经验型的ICD植入还将降低CABG后6个月的生活质量，所以新共识并不推荐术后左心室功能不全（LVEF<35%）的患者安装ICD预防心原性猝死，除非在术后已使用3个月针对性的药物治疗后仍存在持续的左心室功能不全（推荐等级：Ⅲ，证据强度：A）。

6 合并糖尿病的CABG患者的血糖管理

在我国，接受CABG的患者合并糖尿病的比例逐年增加，约为30% [19]。对于所有接受CABG的患者，应该实现最优的长期血糖管理。鉴于心血管疾病是糖尿病患者最常见的并发症和死亡原因，严格地控制血糖尤为重要。对于大多数患者，将糖化血红蛋白降至7%是合理的（推荐等级：Ⅱa，证据强度：B），这能减少糖尿病的微血管病变，而且血糖如果及早达标，还能减少大血管疾病的发生 [20]。如果治疗不会导致低血糖，对患者进行更严格的血糖管理（糖化血红蛋白＜6.5%）也可以，而对于老年人和容易发生低血糖的患者，较为宽松的血糖管理更为合理，如将糖化血红蛋白目标定为8%。

7 CABG患者的戒烟方案

我国CABG后患者5 年时持续吸烟者比例约为20%。对于接受CABG的患者，吸烟对于短期和长期临床结局均有不利影响。在外科术后早期，吸烟患者的肺不张和肺炎的发生率增加，机械辅助通气和重症监护的需求更高 [21,22]。对于接受心脏外科手术的患者，吸烟不仅增加呼吸相关并发症，还与深部胸骨切口感染风险增加有关 [23]。吸烟者心肌缺血的发病率高 [24]，再次接受冠脉血运重建的比例高 [25, 26]。特别要注意的是，吸烟会增加隐静脉桥血管疾病发病率 [27]。因此，CABG患者戒烟非常重要。新共识认为，在围术期劝导患者戒烟并提供戒烟咨询，对于改善患者近远期预后都具有积极的影响（推荐等级：Ⅰ，证据强度：A）。

新共识还讨论了尼古丁替代疗法在CABG患者中的使用，总的来说，目前专门针对CABG患者的研究不多，共识建议在提供戒烟劝告和咨询后，为CABG后出院且病情稳定的患者提供尼古丁替代疗法（安非他酮、伐尼克兰）（推荐等级：Ⅱa，证据强度：B），可以考虑为CABG后住院患者提供尼古丁替代疗法（安非他酮、伐尼克兰），但应当充分考虑个体情况（推荐等级：Ⅱb，证据强度：B）。

8 其他

新共识还就心脏康复治疗、心血管疾病的自我管理、精神健康和认知功能受损、肥胖和代谢综合征、营养、维生素和补充品和疫苗进行了深入的探讨，并提出以下建议：（1）推荐所有CABG后患者接受心脏康复项目，最好是在术后住院期间介绍患者开始心脏康复项目（推荐等级：Ⅰ，证据强度：A）。（2）对于CABG后患者，建议与初级保健医生和精神健康专家合作，对患者进行抑郁筛查（推荐等级：Ⅱa，证据强度：B）。（3）对于CABG后抑郁患者，接受认知行为疗法或协作医疗可能受益（推荐等级：Ⅱa，证据强度：B）。（4）建议测量CABG患者的腰围和臀围并计算腰臀比来评估腹型肥胖，即使体重指数在正常范围内（推荐等级：Ⅱa，证据强度：C）。（5）对于体重指数＞35 kg/m 2且已接受生活方式干预但仍然未实现明显的体重降低的CABG患者，可以考虑肥胖治疗手术（推荐等级：Ⅱb，证据强度：C）。（6）对缺乏某种维生素的CABG患者应考虑补充相应维生素，但是其疗效尚不确定（推荐等级：Ⅱb，证据强度：C）。（7）可予以CABG患者补充ω-3脂肪酸和抗氧化维生素，以预防术后心房颤动，但是仍需进一步的临床研究来支持抗氧化维生素的常规应用（推荐等级：Ⅱb，证据强度：A）。（8）所有CABG患者应每年接受流感疫苗接种，有禁忌证者除外（推荐等级：Ⅰ，证据强度：B）。

需要注意的是，我国冠心病患者尚未普遍接受心脏康复治疗，患者自我管理知识不足、能力有限，用药依从性差 [25,26]；很多观念在我国的普及不足，比如流感疫苗的接种和对患者腹型肥胖、精神健康的关注。国外很多研究显示了这类非传统二级预防手段对于冠心病（包括CABG）患者的受益，但我国的相关证据不足，也缺乏这类策略的使用安全性的验证。因此，亟需开展设计严谨的前瞻性临床研究探讨这些方法对我国CABG患者远期预后和生活质量的影响。

9 小结

2015-01，美国总统奥巴马提出了精准医疗计划 [27]，强调基于遗传和家族信息，为患者制定个体化的治疗策略。然而，面对我国心脏外科医生总体二级预防重视程度不足，患者自我健康管理知识和能力较差的局面，基于临床研究证据和指南，积极采纳目前已被证实的药物和策略具有更现实和深远的意义。

2015-05，阜外医院牵头启动了CABG质量改善系列研究（MISSION），首先进行的两个研究MISSION-1（二级预防质量改善，NCT02430012）和MISSION-2（用药依从性质量改善，注册号：NCT02432469）旨在设计一系列针对二级预防重视程度和出院医嘱带药指南依从性的干预措施，并采用整群随机分组对照的方法，验证干预措施的有效性，通过这一努力推动我国二级预防的指南依从性和整体表现。

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