杜仲叶软胶囊制备工艺研究△

张 岗 唐 平 田 伟 谷利民 陈 刚 张元忠

(1.湖南张家界市人民医院，张家界 427000; 2.张家界市食品药品检验所，张家界 427000)

杜仲叶来源于杜仲科植物杜仲(Eucommia ulmoids Oliv)的干燥叶，从2005年开始作为一种新药材收入中国药典，并确定绿原酸为杜仲叶药材的主要药用有效成分及其含量检测标准。药典收载杜仲叶的主要功效是补肝肾、强筋骨，用于肝肾不足、头晕目眩、腰膝酸痛、筋骨痿软。现代药理学研究表明杜仲叶与杜仲相似，具有镇静、镇痛、降压、增强免疫力、抗炎、延缓衰老、改善糖代谢、影响子宫功能等作用。

软胶囊系将药材提取物、液体药物或适宜辅料混匀后用压制法或滴制法密封于软质囊材中的胶囊剂。与其他中药剂型相比具有有效成分含量高、生物利用度高、吸收迅速、稳定性好、能掩盖中药挥发性成分不良气味、服用量小、外形美观等优点。

我们在张家界市科技局的大力支持下，同时得到了吉首大学湖南省林产化学工程重点实验室的帮助，利用中国杜仲之乡湖南张家界杜仲植物的叶片为原料进行杜仲叶软胶囊制备工艺研究，已经取得初步成效，现将结果报告如下。

1 仪器与材料

HSR-180 软胶囊机(北京东方慧神科技有限公司);JM50 型胶体磨(上海环龙实业公司)，L 大豆油(铁岭药用豆油厂);蜂蜡(江苏常熟市药用辅料有限公司);吐温-80(上海申宇医药化工有限公司);明胶(佛山大沥和畅明胶厂);甘油(上海剑诚化工有限公司)：水为制药用水。

杜仲叶2013年6月采自杜仲种植园，经鉴定为杜仲科植物杜仲(Eucommia ulmoids Oliv)的叶，50℃干燥后备用。

2 方法与结果

2.1 杜仲叶提取物的制备：将干燥的杜仲叶置于提取罐中，加水，盐酸调节pH=5，60℃提取2 次，每次1h。料液比分别为1 ︰8，1 ︰6。过滤，精滤。上YPTR-66 大孔树脂柱，速度每h2 倍柱体积。先用10%乙醇洗脱去除杂质，再用30%乙醇洗脱，收集含绿原酸、黄酮部分洗脱液，60℃减压浓缩至比重1.03 -1.05，180℃喷雾干燥即得。每10kg杜仲叶原药材可得到杜仲叶提取物1kg，经检测，杜仲叶提取物中绿原酸含量达到20.7%，总黄酮含量达40%以上。

2.2 软胶囊的囊皮制备

2.2.1 囊皮的组成：囊皮的选择是保证软胶囊质量稳定的关键技术。所选用的囊皮需要质量稳定，不与内容物发生反应，且不会吸水或失水变质;另外，在囊皮中加入适量的辅料如抗氧剂、防腐剂等，以保证其不会变质，加入一定量的遮光剂以保护内容物中的有效成分。囊壳材料用量的选择：软胶囊囊壳常用的材料为明胶、甘油(增塑剂)、水，胶囊的弹性和硬度取决于囊壳中明胶、甘油、水之间的质量比。明胶与增塑剂的比例过大，制成的胶囊比较硬，影响囊体的崩解;比例过小，制成的胶囊比较软，影响囊体的形成。有研究报道，软胶囊壳中明胶、甘油和水的比例一般为l0︰4 ～6 ︰10，固定明胶与水的量大致为1 ︰1。经过反复试验当明胶、甘油、水用量之比为10 ︰4 ︰ l0 时，结果良好，可以满足胶囊成型要求。

2.2.2 着色剂遮光剂的选择：考虑软胶囊的外表美观，在胶囊壳中使用适量的着色剂。根据本制剂药液的颜色，选择了氧化铁棕作为着色剂、遮光剂，制成软胶囊，并对其进行稳定性试验研究。结果表明，0.3%氧化铁棕的对软胶囊内容物的含量、崩解时限影响无明显影响，因此，选用氧化铁棕作为杜仲叶软胶囊的着色剂和遮光剂。

2.2.3 防腐剂的选择：为了防止软胶囊在贮藏过程中发霉，因此在囊壳中常加入防腐剂，参考文献［5，6］确定0.15%羟苯乙酯作为本处方的防腐浓度。

2.2.4 软胶囊胶液的配制：按处方量(明胶-甘油-水=10 ︰4 ︰10)量取水，加入0.15%羟苯乙酯，0.3%氧化铁棕混匀后，与甘油混合，加入明胶浸渍2h，在70 ～75℃水浴中加热至溶解，65 ～75℃保温搅拌，密闭配胶罐，开启真空泵抽真空(真空度0.08Mpa)，约4 ～6h 至胶液气泡脱净，明胶全部溶解为止，经100 目尼龙筛网过滤。

2.3 软胶囊内容物的制备

2.3.1 基质的选用：制剂原料杜仲叶提取物为棕绿色粉末，制成软胶囊必须加入一定量的基质稀释，使其分散均匀且有流动性后才可进行压制。药物稀释剂的选择是研制软胶囊的关键之一，它应能保证含量的准确性和制剂的稳定性，从而确保药品的安全有效性。常用的软胶囊基质有药用植物油和PGE400 等，稀释剂的用量直接影响到软胶囊的装量及装量差异。稀释剂比例过低，则药液的流动性不好，装量差异比较大。稀释剂比例过大，药物用量增大，服药不方便。因此筛选了不同比例的稀释剂，从而确定最佳比例。根据制剂原料的性质，参考文献，我们采用油溶性基质大豆油作为稀释剂。经过试验发现，当杜仲叶提取物与大豆油的比例为3 ︰7 时药液黏稠度适中，流动性好，符合软胶囊的灌装要求，故采用提取物与大豆油的比例为3：7进行投料。

2.3.2 润湿剂的筛选：不润湿的药物不易均匀地分散于分散媒中，微粒会漂浮或下沉，故混悬体系常需加入润湿剂。本试验选用常用的表面活性剂吐温-80(用量0.5%)作为润湿剂。

2.3.3 助悬剂种类及用量的筛选：参考文献［8］选用蜂蜡作为本制剂的助悬剂，并对其用量进行筛选。因经过喷雾干燥法制备的杜仲叶提取物粒度小，可达200 目以上，故只需添加少量蜂蜡(我们选择使用1.2%)作为助悬剂即可。

2.3.4 胶囊内容物的配制方法：根据提取物有效成分含量，我们设计软胶囊规格为0.5 g/粒(其中含杜仲叶提取物150mg，相当原药材1.5g);服药方案确定每日服用3 次，每次2 粒，共6 粒(相当每日服用量为杜仲叶9g)。按比例确定处方中原料药及辅料的加入量，以100 粒处方量配制内容物，静置，观察放置不同时间后内容物的流动性、切断性，并观察其稳定性。

2.4 软胶囊成型工艺

2.4.1 轧制成型：先将适量的大豆油加热至75℃，加入蜂蜡熔融，再加足处方量大豆油，边搅拌边加入杜仲叶提取物和吐温-80，搅拌均匀后过胶体磨，然后置胶体磨中，搅拌研磨15min 至均匀，冷却至50℃。使用软胶囊制丸机将原料与胶液压制成软胶囊，每粒胶囊内容物为500mg。

2.4.2 成型条件及流程：10 万级洁净区内。轧制、定型与干燥工艺对软胶囊的装量差异、外观形状、成品得率均有较大影响。压丸机转速保持2.5 转/分钟，喷体温度保持40℃，1g/粒;转笼滚动定型，定型温度18 ～26℃，相对湿度20 -35%，定型时间4 小时;随后将定型好的胶囊放入凉盘，推入干燥间，干燥36h，干燥间的条件22 ～26℃，相对湿度20 ～35%;将干燥好的软胶囊进行灯检，去除异形、漏油丸等不合格胶囊;将拣好的胶丸投入抛光机里进行抛光;按企业标准进行检验;将合格的产品装瓶(聚乙烯瓶，50 粒/瓶)，贴签，加外包装、装箱、入库。

2.5 验证试验：按上述优选的工艺条件制备杜仲叶软胶囊，进行3 批放大试验，结果成品率平均为93.2%，软胶囊外观、质量差异限度、崩解时限均符合药典规定;说明优选的杜仲叶软胶囊制备工艺稳定可靠。鉴别时均检出绿原酸，微生物检查均符合规定。表明该制剂的工艺基本稳定，可用于大生产。

3 讨 论

3.1 本次试验提取和软胶囊成型均委托专业厂家进行，保证了药品质量，也是对医院制剂委托模式的尝试。但委托之前必须对厂家资质验证，同时报请药监部门同意，并有专人全程参与。

3.2 杜仲叶提取过程中，加盐酸调节pH =5，能够使杜仲叶中所含主要成分绿原酸及黄酮性质稳定，有利于提取。水提取2 次有效成分基本提取完全。应用中等极性的YPTR-66 树脂对杜仲叶主要有效成分绿原酸和黄酮吸附容量大，解吸附效果好。因工艺先进，提取分离较为完全，提取物有效成分含量高，与原料比可达1：10 以上，减少了制剂服用量。

3.3 经过喷雾干燥法制备的杜仲叶提取物粒度小，可达200 目以上，故只需添加少量蜂蜡作为助悬剂。但当大量制备时，配制好的内容物放置较长时间(3 d 以上)也会出现分层的现象。因此内容物在配好后应尽快压制软胶囊，如需放置较长时间时，应在压制前充分搅匀，保证物料的均一性，从而保证制剂的用量准确。

3.4 制剂原料为水提取喷雾干燥之粉末，在储存及使用过程中应避免受潮，否则在配制内容物时，杜仲叶提取物容易结块，分散不均匀，影响装量均一性。

3.5 本制剂原料杜仲叶提取物味苦，制成软胶囊制剂，可以掩盖药物的不良气味，增强患者的顺应性。成品外观美观，无不良气味，连续试制3 批均符合规定，说明工艺可行。

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