抗骨质疏松天然药物研究进展

杨 雷 高建萍 薛培凤

(内蒙古医科大学药学院，内蒙古 呼和浩特 010110)

骨质疏松症(osteoporosis OP)是以骨量减少骨组织微细结构退化为特征的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。主要分为原发性骨质疏松、继发性骨质疏松、特发性骨质疏松［2］。传统的骨质疏松类药物被分为骨吸收抑制药、骨形成促进药和骨矿化促进药［3］。近年来，随着对抗骨质疏松药物研究的不断深入，在天然药物中越来越多的活性成分被发现具有抗骨质疏松的作用。在天然药物中寻找毒副作用小的有效提取物、活性单体化合物已经成为研究热点。现对天然药物不同研究水平进行了综述。

1 有效提取物的研究

许多天然药物在古代就用于治疗各种疾病，但缺乏现代科学和临床研究，这些天然药物在抗骨质疏松新药研发方面也有着巨大的潜能［4］。如单味药中的续断、牛膝、仙茅、当归、蒙药蓝刺头等，具有很好的抗骨质疏松疗效。此类药物多为类雌激素作用，通过抑制白细胞介素-1(IL-1)，白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF)的合成、分泌，降低前列腺素E2(PGE2)来减少骨吸收，增加骨的含量，抑制甲状旁腺素(PTH)的分泌，降低其对血钙浓度反应敏感性，并使得降钙素分泌增加从而抑制骨吸收［5］。临床研究发现［6］相比于安慰剂药物和标准抗骨质疏松类药物，中药能够明显提高腰椎骨密(Bone mineral density BMD)。通过抑制骨吸收、促进骨形成达到抗骨质疏松的目的。

1.1 单味药：Dong Wook Lim［7］给予去卵巢大鼠(OVX)当归提取物(30，100，300 mg/kg，每天)四wk 后发现骨(股骨)BMD 显著高于OVX 对照组，达到雌二醇组水平。此外骨质疏松症骨转换标志物，血清碱性磷酸酶、I 型胶原蛋白、骨钙素水平明显下降。结果表明当归能够通过类雌激素作用阻止OVX 引起的大鼠骨量丢失。Zhen -Guo Liu［8］研究发现给予OVX

大鼠续断提取物，16wk 后用双能X 线骨密度仪(DEXA)检测到BMD、骨转化能力和骨强度明显增强。骨转换标志物血清ALP、尿钙、磷含量水平明显下降。阻止了OVX 大鼠体重增加和骨流失以及骨小梁微细结构的恶化。蒙药蓝刺头［9］能降低大鼠体内骨钙素水平，降低骨高转换率，抑制骨吸收，调节骨吸收-骨形成偶联，防止快速骨量丢失，以延缓绝经后骨量丢失的发生发展，达到防治骨质疏松的作用。杨国夫等［10］给予OVX 大鼠牛膝醇提取物12wk后，采用酶联免疫吸附法对骨转换的指标血清骨碱性磷酸酶(BAP)、血清骨钙素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)I型胶原氨基末端肽(NTx)/肌酐比值(NTx/Cr)进行测定，结果显示：大鼠去卵巢后的骨密度和I 型胶原蛋白的表达显著下降(P＜0.01)，骨转换指标有较大变化。牛膝醇提取物高、中剂量组可使去势大鼠骨密度和I 型胶原蛋白的表达显著提高，能够改善骨转换指标的变化，且存在一定的剂量效应关系。马学琴［11］研究发现：菱叶山蚂蝗醇提物能够促成骨细胞增殖、提高成骨细胞ALP 活性，抑制破骨细胞TRAP酶的活性，对骨吸收的抑制尤为突出。在骨质疏松抗氧化研究方面，骨碎补乙醇提取物相比骨碎补水提取物有较强的抗氧化功能，从而有更好的抗骨质疏松功效［12］。骨形成标志物I 型前胶原氨基端肽(PINP)和骨吸收标志物I 型胶原C-末端肽(β-CTX)是诊断和评价不同骨质疏松症类药物疗效的重要生物标记物。在中国15 到19 岁之间的青少年具有较高的血清PINP 和β-CTX，然而在绝经后和70 岁以后这些水平开始下降［13］。Ying Lyu［14］研究发现女贞子Fructus Ligustri Lucidi (FLL)提取物能够增加大鼠骨密度改善骨力学性能，降低血清骨吸收标志物末端肽(CTX -I)浓度以及NF-κβ 活化因子受体配体(RANKL)与血清骨保护素(OPG)比值，增加骨钙的吸收和保留，改善骨代谢机制。从而改善其骨质疏松的症状。

1.2 复方药：天然药物在治疗疾病的过程中有许多配伍使用，在预防和治疗OP 方面更有着突出的效果。

Hua Nian［15］研究发现传统中药二仙汤能够明显降低OVX 大鼠的血清BGP 和ALP 水平。增强骨生物力学强度，改善骨质疏松的症状。董重阳等［16］研究发现蒙药“二味杜仲汤”可显著提高去卵巢大鼠离体骨的骨密度和骨组织生物学力学性能;提高抵御外力冲击能力，增加实验大鼠离体骨矿含量指标。淫羊藿与女贞子配伍［17］能够下调糖皮质激素所致骨质疏松大鼠(Glucocorticoid -induced Osteoporosis，GIOP)的 血 清 AKP、抗 酒 石 酸 酸 性 磷 酸 酶(StrACP)水平，提高血清BGP 含量;且不同程度纠正血及骨Ca、P 代谢紊乱。

2 活性化合物类研究

槐米种子中的活性成分槐角苷(sophoricoside)在30 mg/kg 的剂量下能够升高OVX 大鼠体内ALP 水平，以及骨钙素水平［18］。

Liao Cui［19］发现丹参素B(Sal B)一种多酚类丹参提取物，在80 mg/kg 每天的剂量下能够阻止由糖皮质激素诱导的大鼠骨质疏松(GIO)的脂肪的合成分化，增加微血管直径促进骨髓血管生成，以及增加骨髓骨形态蛋白的表达。杜仲子总苷［20］能显著提高大鼠骨密度，增加股骨的骨折断力和骨压碎力，增加股骨骨小梁的骨质面积。采用电偶联原子发射光光度法(ICP -AES)能够检测到大鼠股骨钙、磷、锌、镁、铁矿物元素的含量明显增加。罗显禄［21］研究发现葛根异黄酮能明显的增加大鼠股骨中点及远心端骨密度，升高血清IGF-I 的水平，降低血清IL-6 的水平，并且能较好的增加成骨细胞BMP-2 表达水平从而改善骨质疏松。

在活性化合物的研究中还有黄芪总黄酮、杉木枝叶黄酮、染料木黄酮、金雀异黄酮等黄酮类成分，三七总皂苷知母皂苷元等苷类物质。以及齐墩果酸、熊果酸等。

3 分子细胞水平研究

目前，衰老的“氧化应激(Oxidativestress，OS)理论”在心血管疾病、肾病、肝病和肿瘤等各类疾病的研究中己得到广泛的应用，但其在骨质疏松方面研究尚处于初始阶段。杨亚军等［22］发现，丹参素具有防治氧化应激介导骨质疏松的作用，丹参素直接上调经典Wnt/β -catenin/Tcf 信号通路，或通过抑制FoxO3a 信号通路，间接促进Wnt 通路的激活，消除骨细胞内过量的氧自由基，引导骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞，从而调控成骨细胞分化功能，发挥抗骨质疏松作用。

H.P.Ma 等［23］发现淫羊藿苷能够抑制乳酸脱氢酶活性，同时减少丙二醛的生成来保护成骨细胞的活性，提高超氧化物歧化酶活性抑制细胞wk 期阻滞和凋亡。淫羊藿苷是通过减轻“氧化应激”和细胞凋亡来保护成骨细胞的分化。Bo MA［24］研究发现1，6 二磷酸锶果糖能够降低NF -κB 活化因子受体配体(RANKL)水平，增加血清骨保护素(OPG)水平，下调RANKL 骨髓中的表达和上调OPG 的表达，从而促进骨形成、减少骨流失，达到治疗绝经后骨质疏松症的效果。Liao CUI［25］给予泼尼松所致骨质疏松大鼠0.1–10 mg/L 的D(+)β-3，4 二羟苯乳酸后发现，D(+)β-3，4 二羟苯乳酸能够改善泼尼松所致大鼠骨质疏松的ALP活性、I 型胶原和OPG 的mRNA 的表达。在体内外同时能够刺激成骨细胞分化，抑制骨髓基质细胞分化为脂肪细胞。作为一个积极的合成代谢剂，D(+)β -3，4 二羟苯乳酸能够治疗由泼尼松所致的骨质疏松症状。枳椇子提取物中的活性成分香草酸甲酯(MV)［26］能够能激活Wnt/β -catenin 通路，在体外诱导成骨细胞分化及骨形成，增加骨小梁密度。在没有引起任何显著的体重变化和异常时，减少OVX 大鼠的骨流失。因此自然的枳椇子提取物及其活性成分MV 是一种潜在的治疗骨质疏松症的蛋白同化制剂。

天然药物的抗骨质疏松研究中，分子细胞水平的研究已经越来越受到关注，其氧化应激介导骨质疏松的理论也在不断的深入研究。我们相信不久天然药物一定会在抗骨质疏松方面取得重大突破。

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