中医药干预乳腺癌实验研究进展*

李 澜，蒋时红

(河南中医学院，河南 郑州 450000)

·综 述·

中医药干预乳腺癌实验研究进展*

李 澜，蒋时红

(河南中医学院，河南 郑州 450000)

综述近年来中药及其成分干预乳腺癌的作用机制。复方中药及单味中药或其有效成分可通过抑制乳腺癌细胞生长与增殖，促进乳腺癌细胞凋亡，抑制乳腺癌细胞浸润转移，以及其他如增强机体免疫力、改善多药耐药等多方面作用，来发挥其抗癌效应。

中医药；乳腺癌；作用机制；综述

2012年中国肿瘤登记年报[1]显示：乳腺癌在女性高发癌症中已经超越过去的肺癌成为第一。我国形势则更为严峻，女性乳腺癌发病的平均年龄比西方国家提前了10年，为48.7岁。Globocan2012公布的数据[2]也显示：与2008年相比，2012年全球乳腺癌发病率增长20%以上，死亡率增长14%。在调查覆盖的全球140个国家中，乳腺癌已成为女性中发病率最高的癌症。根据目前趋势，预计到2030年，乳腺癌的发病人数和死亡人数将分别达到264万和170万[3]。中医药在防治乳腺癌的基础研究和临床治疗方面取得了一定进展，成为干预乳腺癌有效的辅助疗法之一，弥补了现代医学的不足。笔者针对乳腺癌细胞生长特性与方式，就近年来复方中药及单味中药或其有效成分对乳腺癌的实验研究现状作以综述，为中医药干预乳腺癌的作用机制研究提供参考。

1 中医药干预乳腺癌实验

1.1 抑制乳腺癌细胞增殖

癌细胞的生长在不同程度上脱离了机体的控制，表现为不间断的生长繁殖和分化不良。在癌症发展过程中，癌细胞生长“自主性”越大，增殖越快，分化不良现象越严重，因而抑制癌细胞增殖是抗癌机制之一。何静等[4]探讨了姜黄素对乳腺癌细胞MCF-7的增殖影响，结果显示：其对细胞的生长有显著的抑制作用。李晶哲等[5]采用MTS法证实：加味归脾汤高浓度组人类乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-43的抑制率在48h时即超过多西紫杉醇的阳性对照组。叶耀辉等[6]通过建立 4T1细胞移植性Balb/c小鼠乳腺癌模型，发现：桃儿七水煎液可以有效减缓小鼠乳腺肿瘤的生长速度。艾萍等[7]发现：黄芪解毒汤对乳腺癌细胞增殖有抑制作用，其机制可能是下调突变型P53 及Ki-67 基因的表达。尚广彬等[8]证实：六味地黄汤可以抑制乳腺癌发生及恶化，因其干预了乳腺癌组织中VEGF和MMP-9的表达。宋泽民[9]则证实了逍遥散对裸鼠乳腺癌的生长有抑制作用。杨七玉等[10]证实：大黄素通过抑制乳腺癌血管生成来抑制MCF-7细胞在裸鼠体内的生长。

1.2 促进乳腺癌细胞凋亡

凋亡是有核细胞在某些生理或病理条件下接受到某种信号的刺激，启动其自身内部机制而发生的细胞自然死亡过程，与病理情况下的细胞坏死有本质的区别。凋亡不仅在细胞的发育、分化、成熟、死亡等过程中起重要作用，还在肿瘤的发生、生长、细胞损伤反应、信息传递、抗肿瘤药物治疗的应用等方面具有重要意义。刘敏等[11]发现：杉蟾藤成分复方可通过阻断Ras-Raf-MAPK-ERK激酶系统及调控Bcl-2家族，促进细胞早期凋亡和细胞核凋亡。辛天星[12]证实丹栀逍遥散含药血清可诱导MCF-7 细胞发生凋亡，其凋亡率随着药物浓度的增加而增加。关玉娟[13]证实：乳岩宁具有诱导乳腺癌细胞凋亡的作用，且可增强TAM的细胞凋亡诱导作用。李苗[14]观察了4种不同类型人参含药血清对乳腺癌细胞MCF-7凋亡的影响，证实：其机制是调节凋亡相关蛋白bax和bcl-2的表达。

1.3 影响乳腺癌细胞转移

转移是肿瘤恶性生物学行为的特征性表现，是导致临床治疗失败、影响肿瘤患者长期生存的主要原因，阻断肿瘤的浸润、转移是提高肿瘤治疗水平及治愈肿瘤的关键。目前亦发现多种复方中药及单味中药或其有效成分可发挥抗肿瘤转移的作用。王永恒[15]发现：中药复方消岩液含药血清可剂量依赖性地抑制MDA-MB-231细胞的迁移，且能通过下调MDA-MB-231细胞分泌的MMP2MMP9的活性来抑制细胞运动能力。王秀峰等[16]证实：黄芩素对MDA-MB-231细胞的侵袭和迁移有明显的抑制作用，其分子机制可能是通过减少MDA-MB-231细胞MMP2、MMP9和uPA的表达。张小慧等[17]采用免疫组化法证实：温肾壮骨方(补骨脂、蛇床子、制附子)对乳腺癌骨转移裸鼠模型治疗作用的机制可能与下调Tac1/NK1R通路相关蛋白表达有关。艾萍等[18]对黄芪解毒汤抑制乳腺癌复发转移进行了研究，证实其干预了癌基因的表达。毛丹[19]证实：阳和汤能通过增加骨保护因子的表达、抑制RANKL的表达，有效抑制乳腺癌骨转移的发展。王辉[20]通过实验发现：乳腺癌经验方益气活血核心方具有抗乳腺癌血道转移的作用，其机制是阻断乳腺癌局部血管新生。张玉人[21]证实：扶正祛毒方、贝母素甲及贝母素乙通过改善微环境中促肿瘤转移因子如VEGF、MMP-9、TF、TGF-P的表达水平来干预4T1炎性乳腺癌细胞的侵袭及迁移。李想等[22]通过细胞划痕实验证实：吴茱萸碱可以抑制MDA-MB-231细胞的迁移。

1.4 改善乳腺癌细胞多药耐药

肿瘤多药耐药(multidrugresistance，MDR)是指肿瘤细胞在接触某一化疗药物并对此药物产生耐药性后，对其他多种结构和作用机制并不相同的抗肿瘤药物同时产生交叉耐药的现象。MDR的产生极大地降低了化疗药物的实际治疗效果，对肿瘤的治疗极为不利。目前已有多个研究证明：许多中药与化疗药物联合应用后可明显增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤能力，显著逆转肿瘤细胞的耐药性。张晓丽[23]证实：延胡索乙素与阿霉素联合用药后，可使阿霉素对MCF-7/ADM细胞的IC50降低，其机制可能是逆转耐药细胞内P-gp蛋白的表达。朴丽花[24]证实：人参皂苷Rh2有可能直接或间接作用于P-gp蛋白，使其功能减退或消失，以提高细胞内药物浓度而逆转耐药。有研究[25]发现：补骨脂素能逆转MCF-7/ADR细胞的MDR，其作用机制与影响耐药细胞内Ca2+浓度而增加细胞内ADR浓度有关。胡晓等[26]也证实了蛇床子素可增加MCF-7/ADR细胞内ADR的浓度。车焕莉[27]证实：疏肝益肾方是通过下调HER-2基因的表达，抑制MAPK通路中ERK1/2MAPK、P38MAPK两条通路，提高对三苯氧胺耐药的乳腺癌MCF-7细胞ERa的表达，从而起到逆转耐药的作用。

1.5 增强机体免疫力

肿瘤的发生、发展与机体的免疫状况密切相关，保护和提高机体免疫功能已经成为肿瘤根治性治疗策略的一部分。韩彦龙等[28]证明：血府逐瘀汤提高了荷瘤小鼠的IL-2水平，激活了T细胞和B细胞的增殖和分化，通过增强机体免疫力达到抑瘤的目的。张砚敏等[29]观察抗癌中药复方霜蛎消结制剂对EMT6乳腺癌小鼠的免疫调节作用，结果显示：复方霜蛎消结制剂可保护小鼠的免疫器官及增强网状内皮系统功能。周跃华[30]通过实验证明：乳岩宁方能改善MCF-7荷瘤裸鼠机体状况，提高生活质量，并且提高MCF-7荷瘤裸鼠脾指数，推测其可能提高了裸鼠的免疫功能。

2 问题与展望

近年来，作为系统性辅助治疗的中医药在乳腺癌治疗领域内得到了进一步的发展，其防治乳腺癌的作用主要体现在稳定病情、提高免疫、促进术后的体质恢复、降低复发转移、延长患者的生存期、提高生存质量，以及扶正抗癌等多方面。但是，要使中医药干预乳腺癌的作用被临床真正认可和应用，仍面临艰巨的科研工作任务。以往的中医药抗肿瘤研究多着眼于单个靶点，如基因研究、免疫功能研究等；事实上，中医辨证论治用药所起的作用是多靶点、多部位、多途径、多效应的。随着目前抗肿瘤药物新靶点的发现，作用这些靶点的主要药物也包括了中药。由此而言，中药作用的基础研究急需开展并深入进行。今后仍科研工作应该入手于整体药效学，结合离体实验、分子药理学实验，通过高通量筛选方法和技术，寻找新的分子作用靶点及蛋白通路等，以期为中药靶向干预乳腺癌和其他实体瘤打下坚实基础。

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(编辑 陶 珠)

1001-6910(2015)04-0071-03

R

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2015.04.35

蒋时红，教授，jsh0418@126.com

河南省基础与前沿技术研究项目(132300410157)；河南中医学院创新团队支持计划(院政字2013-113号)

2014-11-17；

2015-01-09