国内脑卒中临床试验疗效判断方法中改良Rankin评分的应用现状

范玉华 姬晓昙 蓝琳芳

国内脑卒中临床试验疗效判断方法中改良Rankin评分的应用现状

范玉华*姬晓昙*蓝琳芳△

目的分析国内脑卒中临床试验疗效判断方法中改良Rankin评分应用的现状和存在的问题。方法人工检索中国知网、万方、维普三大中文数据库中2013年9月之前发表的文献。纳入所有研究脑卒中治疗措施、自述为随机或半随机临床对照试验、疗效评价指标中使用改良Rankin评分（modified Rankin scale,mRS）的人体研究报告。排除关于蛛网膜下腔出血和TIA的试验。对脑卒中类型、mRS分值的统计分析方法、随访时间、是否采用盲法判断疗效、干预类型及阳性结果率等方面进行分析。结果 共有298个试验使用mRS，其中缺血性卒中212个（71.14%），出血性卒中64个（21.48%），包含缺血性卒中和出血性卒中的22个（7.38%）。急性脑卒中（发病时间＜14d）272个（91.28%）。在对mRS分值的统计分析中按连续性资料进行分析并采用t检验或方差分析的有149个（50.00%），按等级资料采用秩和检验或多分类卡方检验进行分析的有66个（22.15%），将资料转换为二分类资料进行统计分析的有76个（25.50%）。将mRS与其他评分量表一起作为卒中疗效判定指标的有37个（12.42%）。随访时间10d至2年，中位时间90（30,90）d。仅15个试验（5.03%）描述使用盲法对疗效进行评价。药物治疗179个（60.07%），康复治疗23个（7.72%），外科治疗31个（10.40%%），综合治疗43个（14.43%），管理方式7个（2.35%），护理2个（0.67%），其他治疗方式13个（4.36%）。259个（86.91%）试验显示出有统计学意义的阳性结果。结论 国内脑卒中临床试验疗效判断方法中mRS的应用与国外相比，在随访时间、盲法判断疗效、mRS的统计分析方法上存在较大差异。

卒中临床试验改良Rankin评分国内

随着脑卒中在全球死因中的发生率日益增加，与卒中相关的残疾和功能障碍则带来更大的公共健康问题，严重影响患者卒中后的生活质量。因此，判断一项特定的脑卒中治疗措施的疗效，不仅关注其能否降低患者的死亡率，更重要的是患者的功能预后和生活质量是否得到改善。随着大型多中心随机对照临床试验的开展，关于脑卒中的治疗措施已经取得了长足的进步。临床试验的主要目的是判断特定干预措施的疗效，一个好的结局/疗效判断指标对于整个临床试验的结果意义重大。迄今为止，多种功能评估量表已经提出，其中被大力推荐作为脑卒中临床试验终点指标的是改良Rankin评分量表（modified Rankin scale,mRS）[1]。在国外脑卒中临床试验中，mRS是现今最常使用的功能结局评估量表[2]。本研究拟对国内脑卒中临床试验疗效判断方法中mRS的应用情况进行分析,了解国内脑卒中临床试验疗效判断方法中mRS应用的现状和存在的问题,为改进我国脑卒中临床试验疗效判定方法提出参考建议，以期提高国内脑卒中临床试验的质量。

1 资料与方法

1.1 资料来源对三大中文数据库中2013年9月之前发表的文献进行人工检索。三大中文数据库分别是中国知网、万方、维普。人工检索方法参照建立中文神经疾病临床对照试验数据库的方法[3]。检索关键词为：脑卒中或脑血管病；临床试验；改良Rankin评分。纳入标准：①研究脑卒中治疗措施；②自述为随机或半随机临床对照试验、疗效评价指标中使用mRS；③所有试验均为人体研究。排除标准：①蛛网膜下腔出血的临床试验；②TIA的临床试验。

1.2 资料收集与分析主要对纳入文献中脑卒中类型（缺血性和出血性）、mRS分值的统计分析方法、随访时间、是否采用盲法判断疗效、干预措施类型及阳性结果率等方面进行分析。同时记录病死率的使用。分别计算其使用频率，以百分数表示。

2 结果

2.1 一般资料在所有研究脑卒中治疗措施，自诉为随机或半随机对照实验的人体报告中，共有298个试验使用mRS，其中缺血性卒中212个（71.14%），出血性卒中64个（21.48%），同时包含缺血性卒中和出血性卒中的试验22个（7.38%）。急性卒中（发病时间＜14d）272个（91.28%）。药物干预实验179个（60.07%），康复治疗23个（7.72%），外科治疗31个（10.40%），综合治疗43个（14.43%），管理方式7个（2.35%），护理2个（0.67%），其他治疗方式的13个（4.36%）。将mRS评分与其他评分一起作为卒中疗效判定指标的有37个（12.42%）。67个（22.48%）试验预先设定使用病死率作为疗效评价指标。

2.2 随访时间随访时间10d至2年，中位时间90（30,90）d。

2.3 盲法评价疗效15个试验采用盲法（5.03%）对疗效进行评价，其余（94.97%）均未描述是否采用盲法评价疗效。

2.4 mRS分值的统计分析方法在对mRS分值的统计分析中按连续性资料进行分析并采用t检验或方差分析的有149个（50.00%），按等级资料采

用秩和检验和作为多分类资料采用卡方检验进行分析的共有66个（22.15%），将资料转换为二分类资料进行统计分析的有76个（25.50%）。在二分类资料分析中，mRS≥2分为预后不良的有23项（30.26%），mRS≥3分为预后不良的有37项（48.68%），MRS≥4分为预后不良的有11项（14.47%），MRS≥5分为预后不良的有2项（2.63%），3篇未注明分界值。

2.5 研究结果的统计学意义259个（86.91%）试验报告为统计学意义的阳性结果。39个（1.31%）报告为阴性结果。

3 讨论

本研究主要目的是了解国内脑卒中临床试验疗效判断方法中mRS的应用现状和存在的问题，主要关注mRS分值的统计分析方法，是否转换为二分类资料进行统计分析，是否盲法评价疗效以及随访时间等问题，故未对纳入的临床试验是否为真正的随机对照试验进行认真审核和评价，不排除纳入的部分临床试验不是随机对照试验的可能性。本研究纳入的试验多数显示有统计学意义的阳性结果可能与此有关。

世界卫生组织关于功能、残疾、健康的国际分类法(World Health Organization－International Classification of Functioning,Disability and Health,WHO－ICF)中，采用了一个多维框架图来描述功能评估的四个水平，分别是病理、病损、残疾和残障。在现今国际上的脑卒中临床研究中，mRS是最常用的结局评价指标,它是对WHO－ICF中介于残疾和残障之间患者的整体功能进行评估[2]。Rankin评分最早由苏格兰医师John Rankin提出。后来，在1988年的英国TIA阿司匹林研究中，对最初的Rankin评分进行了改良。这个1988年版本的改良Rankin评分量表后来成为被普遍接受的标准版本。mRS是一种按顺序排列的等级量表，从0分的没有症状到5分的重度残疾；在临床试验中还经常会增加额外的6分表示死亡[2]。

国际脑卒中临床试验中mRS评估的标准时间点是首次症状发作后的30或90d，这段时间被认为可以反映较长期的临床结局[4]。本研究显示国内脑卒中临床试验中mRS的随访时间为10d至2年，中位时间90（30,90）d。反映了我国脑卒中临床试验在mRS评估的时间点方面还没有统一标准，与国际通用标准存在较大差异。我们建议制定mRS随访时间的统一标准，以提高国内脑卒中临床试验的质量。

国际上对功能结局指标普遍接受的统计分析方法是把资料转换成二分类资料进行分析，把患者分为预后良好和预后不良两类结局，然后对两类结局的比例进行比较。对于mRS来说，多项脑卒中临床试验已经采用不同分值来定义预后良好的结局。至今还没有对最能代表患者预后良好的mRS分值的定义达成共识，因为这种定义一定程度上依赖于治疗措施的预期效益和研究人群的基线残疾情况[2]。把结局资料转换成二分类资料进行统计分析，可以容易地定义预后良好和预后不良两类结局；简化了统计分析方法和结果的解释。本研究显示，在对mRS分值的统计分析中只有25.50%的试验将资料转换成二分类资料进行分析。这表明，国内对于mRS分值的统计分析方法与国际上近年提倡的方法不一致。在二分类资料分析中，国内对于区别预后良好和预后不良的分界值的定义比较多，比如2、3、4、5分都曾被使用，这些说明国内对于预后良好的mRS分界值定义还没有统一标准。国内徐安定等对急性基底动脉闭塞溶栓患者早期预后的临床研究是以mRS分值≤2分作为良好预后的标准[5]。以mRS作为疗效判断指标的脑卒中临床试验中，预后良好的标准不统一可能会导致试验结果的完全相反，影响临床试验的正确性和可靠性。建议根据治疗措施的类型和预期效益制定统一标准，以此规范改良Rankin评分在今后临床试验中的实施。

盲法评价疗效是试验结果真实可靠的重要保证，本研究显示，纳入的绝大多数试验都未描述是否采用盲法评价疗效，提示研究者对这方面重视不够，建议在今后的脑卒中临床试验中要加强盲法的采用。

标准的mRS评估方法是评估者与患者之间进行直接面谈。mRS量表中没有体格检查的部分，因此可以实现通过电话或者邮寄问卷等形式的远程评估。在某些情形下，比如卒中后患者出现言语或认知功能障碍等，无法通过对患者的直接面谈来进行标准的mRS的评估。此时，代理人评估方法可以弥补这种不足。家庭成员、护理人员、物理治疗师等都可以作为代理人。从其他卒中量表推断出的结论表明，与陪护者相比，患者更倾向于自我报告更好的功能结局[6]。因此，在可能的情况下，建议尽量通过对患者的直接面谈进行mRS评分。

在现代脑卒中临床研究中，mRS经常被用作发病前功能的评估来帮助选择研究对象或者作为结局疗效判断指标[7]。mRS有很多潜在优势，它可以被病人和评估者所接受，只需大概5min时间的非标准化谈话便可以完成整个评估过程[8]。与卒中病理水平的测量指标（如脑梗死体积）和其他卒中量表的高度相关性表明mRS具有较好的同时效度[9]。由于mRS量表只有6个等级，其反映患者短时间内较小功能改变的敏感性可能较低。目前对mRS的信度问题进行了许多研究，但是这些研究在评估信度的方法上存在较大差别，因此对于其结果和结论的解释需要谨慎对待。一项对mRS信度的研究是通过几个具有不同临床背景的研究者来试图模拟现代脑卒中的多中心临床随机对照试验，结果表明mRS的信度较差（k=0.25）[10]。另外一项关于mRS观察者间变异性的综述和meta分析也同样表明mRS的信度较差（k=0.46）[11]。mRS量表标准评估过程中的这种不一致性无疑会对临床试验结果和结论的正确性产生影响；同时会增加犯二类错误的可能性。对mRS量表的使用进行培训可以改善其信度问题，同时，在线培训资源和其相应的资格考试证书也已经出现[12]。

综上所述，mRS是一种简单、省时、易于被患者和评估者接受的量表。它不仅可以通过直接与患者面谈进行评估，还可以通过电话随访等进行远程评估，更有利于临床实践。在国外脑卒中临床试验中，mRS是最常使用的卒中评估量表。因此，我们希望国内脑卒中临床试验中可以加大改良Rankin评分的应用，提高临床试验的质量。我们对国内脑卒中临床试验疗效判定方法中mRS应用的建议是：推广mRS应用的培训和资格认证工作；将mRS分值转变成二分类资料进行统计分析；制定统一的分界值来定义预后不良的结局；盲法评价疗效；随访时间定义为卒中发作后的30或90d天。

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The App lication of m RS in the M ethods of Outcom e Assessment in Chinese Stroke Trials.

FAN Yuhua，JI Xiaotan,LAN Linfang.Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,Guangzhou 510080,Guangdong province,China.Tel:020－87755766－8286.

Objective To evaluate the current situation and problems of the application ofmodified Rankin scale(mRS)in the outcome assessment in Chinese stroke trials.MethodsRandomised and quasi－randomised controlled trials on stroke therapy published before September 2013 in 3 Chinese databaseswere included.All clinical trials applied mRS as themethod of outcome assessment.Subarachnoid hemorrhage and transient cerebral ischemia were excluded.Types of stroke,statisticalmethods used for data analysis,duration of follow up,blinding of outcome assessment,types of intervention and the significance of the resultswere evaluated.ResultsTwo hundred and ninety－eight trialswere included in this analysis.71.14%was for ischemic stroke,21.48%for hemorrhagic stroke,7.38%for both ischemic and hemorrhagic stroke and 91.28%was for acute stroke(onset time＜14d).Regarding to statisticalmethods used for data analysis,50.00%of the trials used t－testor variance analysiswhich treated themRS score as continuous data,while 22.15%usedrank sum test or Chi－square testwhich regarded themRS score as ranked data ormultiply variable data.Dichotomous datawas applied in statistical analysis accounts for 25.50%of trials.12.42%trials appliedmRSwith other scales as the methods of outcome assessment.Duration of follow up ranged from 10d to 2 years(median 90 d,interquartile range 30－90 d).Only 5.03%assessed outcome blindly.60.07%of the trialswere drug therapy,7.72%was rehabilitation therapy,10.40%were surgical treatment,14.43%were combined therapy,2.35%were managementmode,0.67%were nursing,and 4.36%other therapy.Resultsin 86.91%of the trialswere favorable to the tested interventions.ConclusionIn aspects of,there is large difference between domestic and foreign clinical stroke trials inmethodology ofmRS including duration of follow up,blinding ofoutcome assessmentand statisticalmethods used for data analysis.

Stroke Clinical trial Modified Rankin Scale Domestic

R743.3

A

10.3969/j.issn.1002－0152.2015.07.006

* 中山大学附属第一医院神经科（广州 510080）

△ 香港中文大学威尔斯亲王医院内科与药物治疗系

（E－mail：fansusan＠126.com）

2015－04－25）

（责任编辑:甘章平）