白三烯受体拮抗剂孟鲁司特对皮肤斑贴试验反应的影响

陈玲玲 陈小建 施辛 吴健 蔡美红 吴磊 丁兰 徐倩倩 杨晓雯 张云 苏玉华

·论著·

白三烯受体拮抗剂孟鲁司特对皮肤斑贴试验反应的影响

陈玲玲 陈小建 施辛 吴健 蔡美红 吴磊 丁兰 徐倩倩 杨晓雯 张云 苏玉华

目的 探究白三烯受体拮抗剂孟鲁司特对甲醛阳性皮肤斑贴试验的影响。方法 采用随机、双盲、安慰剂对照试验。147例1%甲醛斑贴试验阳性（++）患者随机分为两组，孟鲁司特组77例患者口服孟鲁司特10 mg每日1次，连续14 d，安慰剂组70例口服安慰剂1片每日1次，连续14 d。在用药第11天进行再次斑贴试验，服药后第14天判读斑贴试验结果。数据分析在意向性分析人群中进行。统计学分析采用采用SPSS 17.0版软件χ2检验及连续性校正检验。结果 孟鲁司特组完成试验75例，安慰剂组完成试验67例。阳性程度改变：孟鲁司特组有70例患者斑贴试验反应程度没有改变，安慰剂组有60例患者反应程度没有改变，两组差异无统计学意义（χ2=0.968，P＞0.05）。阳性率改变：孟鲁司特组有75例患者经干预后斑贴试验反应仍呈阳性表现，安慰剂组有67例患者经干预后斑贴试验反应仍呈阳性表现（75/77比67/70，χ2=0.012，P＞0.05）。结论 白三烯受体拮抗剂孟鲁司特对甲醛阳性皮肤斑贴试验反应无抑制作用。

甲醛；斑片试验；白三烯拮抗剂

以湿疹样皮损为表现的皮肤病在临床常见，其中包括接触性皮炎、特应性皮炎、钱币样湿疹、脂溢性皮炎、乏脂性湿疹、淤积性湿疹等。Lachapelle认为对于上述这些患者应常规行皮肤斑贴试验，用以排除接触致敏原所导致的变应性接触性皮炎［1］。对于皮肤斑贴试验实施时的注意事项，一般认为受试者在受试前2周及试验期间不应用糖皮质激素，试验前3 d及受试期间应停用H1受体拮抗剂。H1受体拮抗剂的广泛使用使得临床医师尤其关心其对斑贴试验的影响。我们既往的工作初步提示：常规剂量下和双倍剂量下地氯雷他定对皮肤斑贴试验几乎无影响［2-3］。新一代H1受体拮抗剂不仅有抗组胺作用，还通过多种机制产生非特异性的抗变态反应性炎症作用，其中白三烯是一个重要环节［4］。为此，我们以白三烯受体拮抗剂为干预因子了解白三烯受体拮抗剂对皮肤斑贴试验的影响。

对象与方法

一、受试者选择

受试者为2011年9月至2013年12月苏州市立医院本部和苏州大学附属第二医院皮肤科门诊皮肤斑贴试验甲醛阳性（++）患者。入选标准：①患者有皮炎湿疹表现，处于非急性或亚急性状态；②患者仅对瑞敏变应原斑贴试剂［国食药监械（进）字2007第1400334号］中甲醛呈阳性反应；③根据国际接触性皮炎研究组（International Contact Dermatitis Research Group，ICDRG）指南，反应程度分级为“++”，排除“+”和“+++”患者（排除“+”是因为判读易产生偏差；排除“+++”是因为测试局部反应强烈，患者难以接受且与医学伦理相悖）；④患者甲醛过敏与临床表现有强烈关联。患者在签定知情同意书后入选。最后共147例患者入选本次试验。入选者对甲醛阳性反应程度分级为“++”，排除“+”和“+++”患者。其他的排除标准如下：①根据临床病史有特应性体质患者，处于疾病发作期；②测试部位有红斑、丘疹、疖肿、糜烂等皮损；③有肝肾功能不足或心脏疾病；④有孟鲁司特过敏史；⑤在受试前1个月内有局部糖皮质激素使用史，2个月内有系统用糖皮质激素史；⑥有免疫性疾病且在使用免疫抑制剂；⑦受试前1个月内有暴晒或接受紫外线照射史。

本研究方案得到苏州市立医院本部和苏州大学附属第二医院伦理委员会批准。试验前由研究者向受试者说明研究目的、孟鲁司特和皮肤斑贴试验可能引起的不良反应及其处理措施后方可进行临床试验。用药前由研究者向受试者说明研究目的、药物适应证、可能引起的不良反应及处理措施，征得患者同意并签署知情同意书后方可进行临床试验。

二、研究方法

本研究遵循随机、双盲、安慰剂对照的试验原则。研究用药：孟鲁司特组为孟鲁司特，10 mg/片，为杭州默沙东制药有限公司产品；安慰剂由苏州大学药学院新药研发中心定制，使用无药理作用的惰性物质，严格依照孟鲁司特片形状、颜色仿制。所有药品遵循盲法和随机化的原则进行包装、编号并给药。用药方法及时间：每日1次，1次1片，口服，连续14 d。

三、斑贴试验

斑贴试验方法：采用瑞典生产的“瑞敏牌”斑贴试剂盒对患者进行测试，按说明操作。其中甲醛浓度为1%。在用药第11天进行斑贴试验，在用药第14天根据ICDRG指南判读结果。每例患者均以标准方法将受试抗原贴在背部脊柱左侧，48 h后揭下，72 h记录皮肤反应并进行评估。

斑贴试验结果判定标准：根据ICDRG判读标准来评估皮肤反应程度：“-”为阴性，“+”为可疑阳性（轻度红斑），“+”为弱阳性反应（红斑、浸润、可有丘疹），“++”为强阳性反应（红斑、浸润、丘疹、水疱），“+++”为极强阳性反应（强烈红斑、浸润、大疱）。斑贴试验结果均由同一技术人员判定。

四、统计学方法

研究结果分析在意向性分析（intention to treat，ITT）人群进行。数据统计应用SPSS 17.0版软件，用χ2检验及连续性校正χ2检验。所有统计检验均采用双侧检验，检验水准定义为α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.147例斑贴试验甲醛（++）阳性患者（男62例，女85例）进入本研究，年龄18～62岁，中位年龄41岁。患者按简单随机化方法分为两组，孟鲁司特组77例（男35例，女42例；年龄18～60岁，中位年龄37岁），安慰剂组70例（男32例，女38例；年龄20～62岁，中位年龄35岁）。就诊时所考虑疾病包括湿疹、接触性皮炎、神经性皮炎、颜面再发性皮炎、荨麻疹、瘙痒症、变应性接触性唇炎。

2.完成情况：孟鲁司特组完成试验75例，1例因头痛中途退出，另1例因出差未完成随访。安慰剂组完成试验67例，1例突发上呼吸道感染而使用抗生素、糖皮质激素中途剔除，1例因为洗澡用力搓洗致使斑贴器和浸泡甲醛试剂的试纸滑脱而退出，1例因为注射狂犬病毒抗毒血清导致荨麻疹样药疹发作而退出。

3.结果：完成研究的孟鲁司特组75例患者有70例患者在第2次斑贴试验时仍然为“++”阳性反应，2例患者第2次斑贴试验时为“+”阳性反应，3例患者第2次斑贴试验时为“+++”。完成研究的安慰剂组67例有60例患者在第2次斑贴试验时为“++”阳性反应，4例患者第2次斑贴试验时为“+”阳性反应，3例患者第2次斑贴试验时为“+++”。

根据ITT分析原则，中途退出患者和斑贴试验有阳性反应程度改变患者都算做斑贴试验反应程度及性质改变。阳性程度改变：孟鲁司特组有70例患者斑贴试验反应程度没有改变，安慰剂组有60例患者斑贴试验反应程度没有改变，χ2值为0.967，P＞0.05，差异无统计学意义。阳性率改变：孟鲁司特组有75例患者经干预后斑贴试验反应仍呈阳性表现，安慰剂组有67例患者经干预后斑贴试验反应仍呈阳性表现（75/77比67/70，χ2=0.012，P ＞ 0.05）。

讨 论

皮肤斑贴试验前是否需停止H1受体拮抗剂治疗既往存在争议。我们先前应用第二代H1受体拮抗剂（氯雷他定）作为干预因子，观察到其常规剂量下对皮肤斑贴试验影响甚微，后来我们继续以新一代H1受体拮抗剂（地氯雷他定）作为干预因子，观察到其双倍剂量下，也不能抑制或下调皮肤斑贴试验的反应程度［2-3］。考虑到新一代H1受体拮抗剂大多有抗白三烯特性，我们直接以白三烯受体拮抗剂这一抗炎剂作为干预因子来了解白三烯对皮肤斑贴试验的影响，从而可以在抗组胺和抗白三烯两个不同的环节上更好地了解新一代H1受体拮抗剂对皮肤斑贴试验的影响。

白三烯是花生四烯酸的代谢产物之一。在人体内有 A4、B4、C4、D4、E4 5 种形式，C4、D4、E4 被称为半胱氨酰白三烯（cysteinyl leukotrienes,cysLT）是作为超敏反应的慢反应物质被人们认识，由包括肥大细胞和嗜碱性粒细胞等在内的多种细胞释放组胺后自身细胞膜降解产生。这些介质与半胱氨酰白三烯受体（cysteinyl leukotrienes receptors,cysLTR）结合后产生效应［5］。白三烯B4是强效的炎症介质，由肥大细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核/巨噬细胞产生，对白细胞有很强的趋化和活化作用。白三烯B4的受体有两种亚型即BTL1和BTL2［6］。孟鲁司特是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，对cysLTR1有高度的亲和性和选择性，能有效抑制白三烯C4、白三烯D4和白三烯E4与cysLTR1结合所产生的生理效应而无任何受体激动性，但不能拮抗白三烯B4［7］。有学者发现，湿疹患者血清和皮损内白三烯水平皆升高［8］。另外，该研究组发现在湿疹及银屑病患者皮损中cysLTR的表达增强［9］。此外，近年来白三烯受体拮抗剂作为一种抗炎药被皮肤科医师常用于治疗慢性荨麻疹和特应性皮炎［10-13］。

甲醛包含O=C-H2结构，是最简单的有机化学物之一，分子量小，能渗透皮肤角质层，是一种较强的半抗原。甲醛是一种常见的接触致敏原，除了职业性接触外，广泛地存在于日常用品。在临床实践中，我们观察到由甲醛引起的变应性接触性皮炎患者不少，故本研究选择甲醛作为斑贴试验变应原本研究结果显示，在孟鲁司特常规剂量负荷下2周，孟鲁司特组与安慰剂组无论在阳性程度与阳性率两方面差异均无统计学意义，提示孟鲁司特对甲醛阳性皮肤斑贴试验反应抑制作用有限。

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Effect of a leukotriene receptor antagonist,montelukast,on skin patch test reactions

Chen Lingling*,Chen Xiaojian,Shi Xin,Wu Jian,Cai Meihong,Wu Lei,Ding Lan,Xu Qianqian,Yang Xiaowen,Zhang Yun,Su Yuhua.*Department of Dermatology,Suzhou Municipal Hospital,Suzhou 215006,China

ObjectiveTo evaluate the effect of a leukotriene receptor antagonist,montelukast,on positive skin patch test reactions to formaldehyde.MethodsA randomized,double-blind,placebo-controlled trial was conducted.Totally,147 patients with positive（++）patch test reactions to 1%formaldehyde were recruited in this study,and randomly divided into two groups:montelukast group（n=77）and placebo group（n=70）.Patients in the montelukast group took montelukast 10 mg once daily for 14 days,and those in the placebo group took placebo 10 mg once daily for 14 days.Patch tests were conducted again at day 11,and the results of patch tests were read at day 14.Data analysis was carried out on the intention-to-treat（ITT）population,and statistical analysis was done by chi-square test and continuitycorrected chi-square test with the SPSS software version 17.0.ResultsSeventy-five out of 77 patients in the montelukast group and 67 out of 70 patients in the placebo group completed the trial.There was no significant difference in the proportion of patients experiencing no changes in the degree of positive reactions to formaldehyde between the montelukast group and placebo group （70/77 vs.60/70,χ2=0.968,P ＞ 0.05）.Similarly,no statistical difference was observed in the percentage of patients experiencing no changes in positive patch test reactions to formaldehyde between the montelukast group and placebo group（75/77 vs.67/70,χ2=0.012,P ＞ 0.05）.ConclusionThe leukotriene receptor antagonist montelukast exerts no inhibiting effect on positive patch test reactions to formaldehyde.

Formaldehyde;Patch tests；Leukotriene antagonists

s:Shi Xin,Email:shx9@163.com;Su Yuhua,Email:su84088@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.02.009

苏州市科教兴卫青年基金（KJXW2011024）

215006苏州市立医院本部皮肤科（陈玲玲、陈小建、吴健、蔡美红、吴磊）；苏州大学附属第二医院皮肤科（施辛、丁兰、徐倩倩、杨晓雯、张云、苏玉华）

施 辛 ，Email：shx9@163.com； 苏 玉 华 ，Email：su84088@163.com

2014-03-10）

（本文编辑：尚淑贤）