雄激素不敏感综合征的诊断现状和治疗

巩纯秀 王稀欧

·讲座·

雄激素不敏感综合征的诊断现状和治疗

巩纯秀 王稀欧

性发育是由一系列特异性基因在不同时段诱导性腺分化的过程，其中任何一个调控环节出现异常均可导致不同表型的性别畸形[1]。2006年，欧洲儿科内分泌学会(ESPE)和美国劳森威尔金斯儿科内分泌学会(LWPES)联合发布的芝加哥共识，正式将先天因素导致的染色体、性腺和解剖学性别异常的疾病统称为“性发育异常”(disorders of sex development,DSD)[2, 3]，并将其分为性染色体、46,XY和46,XX三大类。而雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome, AIS)是46,XY DSD中最常见的类型，又称睾丸女性化综合征(testicular feminization)。

1 AIS介绍

AIS是由于雄激素受体基因(AR)异常导致雄激素受体活性减弱，靶器官对雄激素无应答，出现不同程度男性化不全的一种X连锁隐性遗传病。在遗传性别为男性的患儿中发病率为1/20 000～1/99 000[4]。1953年，Morris[5]首次描述了82例表型为女性但性腺为睾丸的患者，并将其称为“睾丸女性化综合征”，即为AIS的前身。随后于1974年，Wilson等[6]报道了1个不完全性男性假两性畸形的家系，其血清睾酮、促黄体生成素、雌激素和雄激素产生正常，推断该类疾病的发病机制为雄激素靶器官抵抗，也称之为不完全性睾丸女性化综合征。随着对AIS研究逐渐深入，越来越多家系报道显示该病存在明显的X连锁隐性遗传特征。1982年，Wilson最先在家系研究中发现雄激素受体结合力减弱及受体表达量减少等异常，推测编码受体的基因位于X染色体上。随后Brown等用cDNA探针在其中1例CAIS患者中检测到AR基因部分缺失[7]，阐明了疾病发生发展，故称为AIS，因其能够更准确地反映疾病的病理生理变化而被广泛接受。

AIS是在性发育全过程中细胞组织对雄激素不应答导致生殖器畸形的一类疾病。通常正常男性胎儿于第9周时睾丸Leydig细胞开始分泌睾酮并刺激Wollfian管的AR受体应答，使其向附睾、输精管及储精囊发育。而睾丸Sertoli细胞分泌的抗苗勒氏管抑制因子(AMH)则抑制苗勒氏管进一步发育为输卵管、子宫及阴道的上部[8]。同时睾酮会在5α-还原酶的作用下形成活性更强的双氢睾酮，刺激尿生殖窦的AR受体应答，进一步形成正常的男性外生殖器。因此，AIS通常表现为Wollfian管发育不良及外生殖器程度不同的男性化不全。该病除性发育异常表现外通常不累及其他系统。少数AR受体完全或严重缺失并伴有精神发育迟滞者，可能与累及Xq11.2-q12临近区域有关[9]。根据受体敏感程度的差异，临床上分为完全型AIS(CAIS)、部分型AIS(PAIS)和轻型AIS(MAIS)。

2 临床特征

2.1 CAIS 为AIS一种极端表型[10, 11]，是由于AR受体完全失活表现为外生殖器正常女性表型，伴阴毛及腋毛稀少或缺如[12]。婴幼儿患者多以发现双侧腹股沟疝或阴唇肿物就诊，而青少年患者常以原发性闭经就诊。经统计发现80%～90%的婴幼儿CAIS发现双侧腹股沟疝，约1.1%在经前年龄段表现为双侧腹股沟疝[13]。婴幼儿时CAIS常按女性抚养，性激素检测通常提示睾丸发育及睾酮分泌与年龄相符，B超未见子宫、卵巢及阴道上1/3段。青春期后随着睾丸分泌雄激素增多，促黄体生成素可升高或正常，外周雄激素抵抗可导致转化的雌激素增高，可出现女性乳房及毛发发育，但不具有月经及生育能力。其表型变化仅表现在体毛及性毛，一般为TannerⅠ～Ⅱ期。

2.2 PAIS 界定范围广泛，受AR受体残存功能的影响使得临床表型差异极大。外生殖器可出现完全女性表型、大阴唇融合、间性外生殖器、尿道下裂和小阴茎等一系列异常表象[14]。睾丸可出现于下降路线上任意的位置[15, 16]。青春期后外生殖器会出现不同程度男性化，而乳房发育程度与受体不敏感程度呈正相关。有数据显示青春期时PAIS血清促黄体生成素、睾酮、性激素结合球蛋白及雌二醇均显著性增高，而促卵泡激素升高则不显著，可在正常范围内[17]。

2.3 MAIS 为AIS另一极端表型，目前认为不伴有外生殖器的异常，仅表现为不育或少精症或性毛稀疏等[18]。幼年通常不影响正常生活，故儿童期鲜有报道。成年后可普遍出现阳痿及男子乳房女性化表现[19]。

3 诊断及其意义

明确的诊断AIS并准确分型是提供最佳的治疗与咨询的基础，对于性别选择、手术方式、手术时间、肿瘤发生率和性心理健康是至关重要的。AIS临床诊断仍面临难题。CAIS因外生殖器女性特征典型，青春期后出现正常乳房发育，毛发稀少无月经，结合正常激素水平、46,XY染色体及家族史可作为主要诊断依据[20]。而PAIS表型变化多样，即使青春期后临床确诊也十分困难[21]。

目前关于AIS的诊断标准尚未明确化。既往研究多以外生殖器皮肤成纤维细胞培养，检测AR受体表达和结合力作为确诊AIS的标准；也有学者提出通过阴道检查及肛门检查全面评估患者阴道长度来进行诊断。然而这些有创检查既不符合伦理又缺乏正常参考值和不准确等不足，不能广泛应用于临床。儿童AIS需要选择一种适龄的诊断方法[22]。随着基因检测技术的发展，其简便性及经济性明显提高，故越来越多的应用于临床。Wisniewski等[23]提出CAIS诊断包括：①46,XY性腺为睾丸的个体伴正常女性外阴表型；②未进行性腺切除术情况下，青春期可自发女性化(但没有月经初潮)，无论血清睾酮正常或增高都不会出现男性化；③青春期后明显腋毛及阴毛稀少或缺失；④AR基因异常是准确诊断CAIS的必要条件。虽然此标准依然不适于儿童期CAIS的诊断，但无疑增加了分子学诊断的比重。

目前AR突变发现有800余种[18]。理论上CAIS表型极端易于诊断，AR基因检测准确率也较高。一般报道CAIS的AR突变率为83%～95%[24, 25]，少部分受体结合力异常但未发现突变者不能排除CAIS，可能与基因周围转录调节因子有关[8]。文献报道受体结合力为0的CAIS患者29例中有19例(65%)发现AR突变[25]。另有报道受体结合力异常的CAIS患者15例中13例(87%)出现AR突变。故CAIS基因诊断率相对较可靠。

而临床怀疑PAIS者，由于临床无特异性，因此诊断困难，与其他疾病无法鉴别，误诊多，基因诊断准确率相对不高。Ahmed等的大样本调查中，临床诊断PAIS的患者AR基因阳性率为20%～30%，结合X连锁遗传的家族史则诊断意义大。家族史阳性率为60%～70%，且同一基因突变家系成员表型可以不同[25, 26]。有报道[25]显示临床诊断PAIS且受体结合力异常的患者基因诊断率为53%。3例受体结合力为0，故应诊断CAIS但临床却考虑PAIS的患者，未发现AR突变，提示虽然受体结合力检测与基因检测结果相符率高，但也非完全吻合，说明临床诊断AIS不可靠。即使临床、受体结合力和基因联合进行诊断也达不到100%正确。故在结合力检测不易应用于临床的情况下，临床特征结合基因检测能够较有效地诊断AIS，而非必须进行受体结合力测试，特别是PAIS的诊断需要多方面长期综合评估。

4 鉴别诊断

AIS临床表现复杂易与其他疾病混淆，特别是婴幼儿期AIS。因缺乏第二性征，CAIS易与完全性性腺发育不全(CGD或Swyer综合征或)、5α-还原酶缺乏症(5αRD)等疾病混淆;PAIS易与苗勒氏管永存综合征(PMDS)混淆。PMDS的子宫多呈始基子宫，儿童期B超等影像学检查不一定能发现。还可与17β-羟类固醇脱氢酶缺乏症(17 β HSD)等疾病混淆。

4.1 Swyer 综合征 Swyer综合征病因十分复杂，通常被认为与睾丸决定因子SRY有关，但有10%～15%的Swyer综合征检测到了SRY基因异常[27]。由于睾丸决定因子的异常，导致患者染色体核型虽为46,XY，但原始性腺不能分化成睾丸，Müllerian管因Sertoli细胞不能分泌AMH而发育为子宫[28]。该病婴幼儿患者表现为完全女性表型，条索状性腺结构不易分辨，易与婴幼儿CAIS患者混淆，青春期后Swyer综合征患者常以原发性闭经就诊，也易与青少年CAIS患者相混淆。但与CAIS不同的是，影像学检查或性腺活检可见子宫影或条索性腺，内分泌检查示促激素水平明显升高，雌二醇偏低，hCG刺激试验睾酮反应不佳及青春期后第二性征发育不全。但仅靠临床特征诊断鉴别是不够的，Nunes等[29]报道了1例青春期前诊断CAIS的患者，青春期在雌激素替代治疗后发现子宫发育，与AIS不符，进入青春期一段时间后才出现乳房发育，阴道长度正常且AR基因检测未发现异常。该例患者的误诊再次提示了基因诊断的重要性，对青春期前基因检测阴性的CAIS应保持怀疑，并需定期行盆腔B超或MRI检查。

4.2 5αRD 是46,XY DSD的主要病因之一。5α-还原酶2主要集中表达于生殖系统中，作用是将睾酮转化为与雄激素受体结合力更强的双氢睾酮。双氢睾酮能使尿道闭合，达到阴茎顶端，阴唇皱褶融合为阴囊及促进胎儿期阴茎的增长[26]。当编码5α-还原酶的SRD5A2基因发生突变，酶活性丧失，上游产物(睾酮)堆积，下游产物(双氢睾酮)缺乏，导致患者外生殖器男性化不全，以阴茎阴囊型尿道下裂为多见，严重者也可表现为女性表型[24,30]。男性内生殖系统较完好，生后表型倾向女性而按女孩抚养者，在婴幼儿期时极易与AIS相混淆[12]。Marta Berra[21]研究显示28%的临床诊断PAIS患者被证实为5αRD。青春期前切除性腺的女性患者则更不易与CAIS鉴别[31]。故临床考虑AIS但AR基因阴性的患者需进行SRD5A2基因检测加以鉴别。通常诊断5αRD时依据基线或hCG刺激后双氢睾酮或睾酮/双氢睾酮。但是临床上该比率出现临界值或假阴性的情况较常见。有研究显示5αRDSRD5A2基因突变的阳性率达95%～100%[32,33]。并提倡将SRD5A2基因检测作为首选检查。

4.3 PMDS 是一种罕见的假两性畸形，目前认为是由于编码抗苗勒管激素(AMH)基因或AMH受体基因(AMHR)突变引起的苗勒管结构(即子宫、输卵管和上半部阴道)退化不全伴有正常男性化和46,XY基因型。临床表现基于内生殖器解剖分为男性型和女性型，两者睾丸功能均良好。男性型常表现为单侧腹股沟子宫疝或单侧睾丸位置异常；女性型表现为双侧隐睾，多位于盆腔内，且盆腔内有子宫和输卵管结构。因苗勒氏管多呈幼稚子宫样，B超不能探查时易与PAIS相混淆[34]。血清AMH测定正常有助于诊断本病，尤其是婴儿期。因为AMH浓度高峰出现在2岁以前，青春期后则维持在很低水平。但对于AMHR不敏感的患者血清AMH水平可同正常人。故对于该病特别是≥2岁患者还需进行基因检测以确诊，约85%的患者可发现AMH或AMHR基因异常，诊断率较高[35]。

4.4 17 β HSD 与5αRD病因相似，是因HSDl7B3基因缺陷导致17β羟类固醇脱氢酶活性降低，雄烯二酮转化为睾酮障碍的一类常染色体隐性遗传病。不同程度的睾酮合成障碍导致该病临床可表现为女性至男性化不足等。诊断主要依靠睾酮/雄烯二酮比值降低，hCG刺激试验后结合特异性基因的结果更准确[28]，因其同工酶5型也有一部分还原酶的能力，17 β HSD可有一定量睾酮的合成，可出现正常的附睾、输精管、男性的声音及阴毛腋毛生长，临床上可与CAIS进行鉴别[22]。但当部分患者无法与PAIS区分时基因检测是有效鉴别手段。

5 临床管理

AIS治疗的核心为性别选择，早期确诊对患者的生理、心理及家庭极为重要，同时也为性别选择争取了时间，创造了条件。此外，雄激素受体还遍布于一些不可再生组织，如皮肤、骨骼、肌肉和脑。因此患者的生长发育、骨骼及性心理问题也同样值得关注[36]。

5.1 性别选择 性别的认定是一个非常复杂的过程，不仅受心理因素影响，还与性激素及性连锁基因功能有关[37]。早期人们认为心理性别只取决于养育方式、社会环境、自我学习及个人选择等，现有证据表明性激素对心理性别分化的影响远大于社会环境因素。胎儿期睾丸产生的睾酮对围生期胎儿大脑不可逆的男性化起主要作用[38]。CAIS的患儿通常按女孩抚养，脑内受体抵抗使其极少受到睾酮影响，与心理研究结果相符，CAIS患者心理似正常女性，大多数认同女性性别并满意目前性生活状态[39]。相比而言PAIS患者则会有不同程度的男性化倾向[40]。而近期Mattila等[41]以青少年和成人性别认定障碍问卷(GIDYQ-AA)进行的性别认定及角色定位研究发现，CAIS患者比正常女性更易出现同性恋倾向，而性别量表(BSRI)指数显示CAIS的女性气质(BSRI-F)和男子气概指标(BSRI-M)均高于其他类型DSD，这表明无论是CAIS或PAIS，都具有“两性”性或“兼”性。因此，性别抉择是一大难题，一些患者具备足够自我认知能力后仍不知如何选择性别，而拒绝进行外科手术治疗。Meyer-Bahlburg[42]提出性别认定应基于生殖潜能、性功能、最简便的医疗处理、合适的性别外观、稳定的性别认同感和健康的性心理。其中最重要的是个体的自我期望，因此，慎重决定是否进行早期性腺或外生殖器矫形手术，并咨询有经验的医疗团队及长期进行心理辅导是十分重要的。

5.2 性腺处理及激素治疗 AIS无论选择男性或女性，都建议尽可能保留性腺组织。存留的性腺一般能够保证青春期发育及骨骼健康，还为可能出现的性别转换提供机会[43]。另外，睾丸活检也是AIS的通常处理方法[44]。如Swyer综合征、Denys-Drash综合征(DDS)和Frasier综合征(FS)等性腺恶变风险极高，如不能早期鉴别而保留性腺，可能造成严重的后果。虽然非正常位置的性腺组织有不同程度恶变的可能，但CAIS女性患者因其性腺恶变率<1%，建议20岁后再进行性腺切除术[45]。PAIS患者如果充分考虑后选择性别为女性，应尽早进行性腺切除术防止进一步男性化，并可以通过阴蒂缩短术及阴道成形术来改善外生殖器外观及功能[31]。PAIS选择男性性别的患者需要进行睾丸固定术及尿道下裂修补术，严重者还需进行多期手术并且可能出现尿漏、排尿困难和射精困难等并发症的风险[16]。手术前准确的睾丸定位是制定手术方案的关键，B超定位阴囊和腹股沟区睾丸较敏感。MR也是较为有效的睾丸定位手段。Khan等[46]研究显示AIS患者睾丸MR较正常睾丸T2加权成像呈较高信号及较长的T2弛豫时间。尽管大多数CAIS患者阴道短于正常女性，但基本不影响正常性生活，不提倡积极进行阴道延长手术，部分行阴道扩张即可[11]。CAIS患者无论于青春期前或中后期进行性腺切除术，都需要使用激素替代治疗来诱导青春期或维持第二性征，抑制促性腺激素过度分泌，优化骨骼健康，促进身心健康[47]。

5.3 生长发育 AIS患者骨骼、肌肉中AR受体也表现不同程度的功能异常，无论是内源性还是外源性激素作用下，相关生长发育的指标亦较正常男性或女性有所差异。Zachmann等[48]研究证明，CAIS成年女性平均身高位于正常女性和男性平均身高之间。Han等[49]对青春期前或青春期切除性腺者和延迟切除性腺的CAIS患者，行身体及骨密度对比后显示，后者身高高于前者，这也表明了雄激素对该类患者骨密度、骨质矿化的影响和激素替代治疗的重要性。CAIS患者进入青春期年龄接近正常女性[45]，提示雄激素对垂体性腺轴启动有一定影响。且该类患者并无明显乳房发育不良现象，大部分患者不出现无腋毛及面部毛发，可出现稀疏、卷曲不明显的阴毛，出现阴毛者其发育较正常儿童轻度延迟[50]。

6 结论

AIS诊断困难。建议标准：①染色体核型为46,XY，性腺为睾丸；②临床表现为不同程度的男性化不全；③睾酮或(和)双氢睾酮高于或处于正常水平；④影像学检查或性腺组织活检未发现子宫、卵巢输精管等Müllerian管结构；⑤青春期后毛发生长稀疏并伴不同程度乳房女性化；⑥排除其他引起男性假两性畸形疾病。满足以上雄激素不敏感的临床特点后，结合AR基因检测阳性可诊断。基因检测是可靠的诊断依据。而儿童期的CAIS分型仍无可靠的依据。确诊CAIS后可按女性抚养，待患者有明确性别意识后再进行性腺处理；也有助于青春期后观察乳房发育进一步识别CAIS。PAIS患者青春期前可根据表型选择抚养性别，选择男性者可将睾丸固定于阴囊内以减少恶变率，根据患者外生殖器条件、对治疗反应及自我性别意识制定综合性个体化的治疗方案；切除性腺者需正规进行激素替代治疗。

[1]Hughes IA. Disorders of sex development: a new definition and classification. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2008, 22(1):119-134

[2]Woodward M, Neilson A. Disorders of sex development. Surgery, 2010, 28(8):396-401

[3]Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, et al. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child, 2006, 91(1): 554-563

[4]Oakes MB, Eyvazzadeh AD, Quint E, et al. Complete androgen insensitivity syndrome--a review. J Pediatr Adolesc Gynecol, 2008, 21(6):305-310

[5]Morris JM. The syndrome of testicular feminization in male pseudohermaphrodites. Am J Obstet Gynecol, 1953, 65(6):1192-1211

[6]Wilson JD, Harrod MJ, Goldstein JL, et al. Familial incomplete male pseudohermaphroditism, type 1. Evidence for androgen resistance and variable clinical manifestations in a family with the Reifenstein syndrome. N Engl J Med, 1974, 290(20): 1097-1103

[7]Brown TR, Lubahn DB, Wilson EM, et al. Deletion of the steroid-binding domain of the human androgen receptor gene in one family with complete androgen insensitivity syndrome: evidence for further genetic heterogeneity in this syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A, 1988 ,85(21):8151-8155

[8]Hiort O. Clinical and molecular aspects of androgen insensitivity. Endocr Dev, 2013, 24:33-40

[9]Davies HR, Hughes IA, Savage MO, et al. Androgen insensitivity with mental retardation: a contiguous gene syndrome. J Med Genet, 1997, 34(2):158-160

[10]Quigley CA. Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives. Endocr Rev, 1995, 16(3):271-321

[11]Boehmer AL, Brinkmann O, Brüggenwirth H, et al. Genotype versus phenotype in families with androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86(9):4151-4160

[12]Werner R, Grötsch H, Hiort O. 46,XY disorders of sex development--the undermasculinised male with disorders of androgen action. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2010, 24(2):263-277

[13]Umut S, Palmer SK, Dolgin SE. The incidence of complete androgen insensitivity in girls with inguinal hernias and assessment of screening by vaginal length measurement. J Pediatr Surg, 2005, 40(1):133-137

[14]Brinkmann A, Jenster G, Ris-Stalpers C, et al. Molecular basis of androgen insensitivity. Steroids, 1996, 61(4):569-575

[15]Rey RA, Grinspon RP. Normal male sexual differentiation and aetiology of disorders of sex development. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2011, 25(2):221-238

[16]Massanyi EZ, Dicarlo HN, Migeon CJ, et al. Review and management of 46,XY disorders of sex development. J Pediatr Urol, 2013, 9(3):368-379

[17]Hellmann P, Christiansen P, Johannsen TH, et al. Male patients with partial androgen insensitivity syndrome: a longitudinal follow-up of growth, reproductive hormones and the development of gynaecomastia. Arch Dis Child, 2012, 97(5):403-409

[18]Hughes IA, Werner R, Bunch T, et al. Androgen insensitivity syndrome, Semin Reprod Med, 2012,30(5):432-442

[19]Pizzo A, Laganà AS, Borrielli I, et al. Complete androgen insensitivity syndrome: a rare case of disorder of sex development. Case Rep Obstet Gynecol, 2013, 2013:232696

[20]Gottlieb B, Beitel LK, Trifiro MA. Androgen insensitivity syndrome. CMAJ, 1993, 154(1):1-5

[21] Nguyen D, Steinberg SV, Rouault E, et al. A G577R mutation in the human AR P box results in selective decreases in DNA binding and in partial androgen insensitivity syndrome. Mol Endocrinol, 2001, 15(10):1790-1802

[22]Verim L. Complete androgen insensitivity syndrome in three sisters. Int J Fertil Steril, 2014, 7(4):353-356

[23]Wisniewski A, Migeon BH, Gearhart J, et al. Complete androgen insensitivity syndrome: long-term medical, surgical, and psychosexual outcome.J Clin Endocrinol Metab, 2000, 56(1):28-29

[24]Akcay T, Fernandez-Cancio M, Turan S, et al. AR and SRD5A2 gene mutations in a series of 51 Turkish 46,XY DSD children with a clinical diagnosis of androgen insensitivity. Andrology, 2014, 2(4):572-578

[25]Ahmed SF, Cheng A , Dovey L, et al. Phenotypic features, androgen receptor binding and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(2):658-665

[26]Deeb A, Mason C, Lee YS, et al. Correlation between genotype, phenotype and sex of rearing in 111 patients with partial androgen insensitivity syndrome. Clin Endocrinol (Oxf), 2005, 63(1):56-62

[27] Rocha VB, Guerra-Júnior G, Marques-de-Faria AP, et al. Complete gonadal dysgenesis in clinical practice: the 46,XY karyotype accounts for more than one third of cases. Fertil Steril, 2011, 96(6):1431-1434

[28]Michala L, Creighton SM. The XY female. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2010, 24(2):139-148

[29]Nunes E, Rodrigues C, Geraldes F, et al. Differentiating Swyer syndrome and complete androgen insensitivity syndrome: a diagnostic dilemma. J Pediatr Adolesc Gynecol,2014 ,27(3):e67-68

[30]Cui YG(崔毓桂). 类固醇5α-还原酶与5α-还原酶缺乏症. International Journal of Endocrinology and Metabolis(国际内分泌代谢杂志), 1995,25(1):4-7

[31] Leme de Calais FL, Soardi FC, Petroli RJ, et al. Molecular diagnosis of 5α-reductase type II deficiency in Brazilian siblings with 46,XY disorder of sex development. Int J Mol Sci, 2011, 12(12):9471-9480

[32]Perry RJ, Novikova E, Wallace AM, et al. Pitfalls in the diagnosis of 5α-reductase type 2 deficiency during early infancy. Horm Res Paediatr, 2011, 75(5):380-382

[33] Chan AO, But BW, Lee CY, et al. Diagnosis of 5α-reductase 2 deficiency: is measurement of dihydrotestosterone essential?. Clin Chem, 2013,59(5):798-806

[34]Patil V, Muktinaini S, Patil R, et al. Persistent mullerian duct syndrome: a case report. Indian J Surg, 2013,75(S1):460-462

[35]Wuerstle M, Lesser TR, Applebaum H, et al. Persistent mullerian duct syndrome and transverse testicular ectopia: embryology, presentation, and management. J Pediatr Surg, 2007 ,42(12):2116-2169

[36]Li J, Al-Azzawi F. Mechanism of androgen receptor action. Maturitas, 2009, 63(2):142-148

[37]Brain GD. Gender development and the human brain. Annu Rev Neurosci, 2011, 34(34):69-88

[38]Kula K, S?owikowska-Hilczer J. Sexual differentiation of the human brain. Przeglad Lekarski, 2000, 57(1):361-374

[39]Wisniewski AB, Migeon CJ. Long-term perspectives for 46,XY patients affected by complete androgen insensitivity syndrome or congenital micropenis. Semin Reprod Med, 2002, 20(3):297-304

[40]Yang JH, Baskin LS, Disandro M. Gender identity in disorders of sex development: review article. Urology, 2010, 75(1):153-159

[41]Mattila AK, Riitta F, Pekka S, et al. Gender identity and gender role orientation in female assigned patients with disorders of sex development. J Urol, 2012, 188(5):1930-1934

[42]Meyer-Bahlburg HF. Gender assignment and reassignment in 46,XY pseudohermaphroditism and related conditions. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84(10):3455-3458

[43]Bertelloni S, Baroncelli GI, Mora S. Bone health in disorders of sex differentiation. Sex Dev, 2010, 4(4-5):270-284

[44] Looijenga LH, Hersmus R, Oosterhuis JW, et al. Tumor risk in disorders of sex development (DSD). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2007, 21(4-5):480-495

[45]Papadimitriou DT, Linglart A, Morel Y, et al. Puberty in subjects with complete androgen insensitivity syndrome. Horm Res,2006, 65(3):126-131

[46]Khan S, Mannel L, Koopman CL, et al. The use of MRI in the pre-surgical evaluation of patients with androgen insensitivity syndrome. J Pediatr Adolesc Gynecol, 2014, 27(1):e17-20

[47]Bertelloni S, Dati E, Baroncelli GI, et al. Hormonal management of complete androgen insensitivity syndrome from adolescence onward. Horm Res Paediatr, 2011, 76(6):428-433

[48]Zachmann M, Prader A, Sobel EH, et al. Pubertal growth in patients with androgen insensitivity: indirect evidence for the importance of estrogens in pubertal growth of girls. J Pediatr, 108(5 Pt 1):694-697

[49]Han TS, Goswami D, Trikudanathan S, et al. Comparison of bone mineral density and body proportions between women with complete androgen insensitivity syndrome and women with gonadal dysgenesis. Eur J Endocrinol, 2008, 159(2):179-185

[50]Hughes I A, Deeb A. Androgen resistance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2006, 20(4):577-598

(本文编辑：张崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.05.011

首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢 北京，100045

巩纯秀，E-mail：chunxiugong@163.com

2015-07-30

2015-09-15)