染色体22q11区域的基因组病

赵欣荣 Weimin Bi Cheung Sau W

·综述·

染色体22q11区域的基因组病

赵欣荣1Weimin Bi2Cheung Sau W2

基因组病是指由于人类基因组DNA的异常重排而引起临床表型的一类疾病[1]。人类的22号染色体是一个端着丝粒染色体，多个基因组病发生于22q11染色体区域。该区域富含具有高度同源性，导致基因组不稳定的低拷贝重复序列(low-copy repeats, LCRs)，又称为片段重复(segmental duplications)。其中的8个LCRs是学者们关注的热点,也是研究较为详细的序列。由此，形成了2套命名体系，LCR22-A至LCR22-H或LCR22-2至LCR22-8等片段序列(图1)[2,3]。在基因组不同位置出现的LCRs配对并发生序列的交换，即非等位同源重组(nonallelic homologous recombination, NAHR)，导致位于LCRs之间的序列重排，包括缺失、重复和倒位[4,5]。LCRs导致22q11区域不稳定，容易发生重排。大量22q11区域的不同大小的再发性重组已被报道，包括常见的3 Mb 22q11.2缺失、重复及芯片检测到的微小重排。位于22q11区域的致病基因由于重排导致剂量不平衡，引起临床表型，即基因组病。不断更新的文献报道详细地阐述了多个22q11区域基因组病的分子机制和临床表型。

本文主要总结近年来关于22q11区域基因组病遗传基础的研究报道，并着重阐述引起这些疾病的遗传来源，为临床能够发现和诊断该系列综合征提供信息。

图1 22q11区域常见LCRs序列位点、缺失类型及关键基因位点(hg19)

1 22q11.2缺失综合征

22q11.2缺失综合征是最常见的微缺失综合征之一，新生儿的发生率约为1/4 000[6]。许多研究表明只有6%～25%的缺失是遗传的，大多数的缺失是新发的，提示22q11区域的突变率(～0.025%)极高[7～10]。22q11.2近端区域富含LCRs， LCR介导的NAHR导致了大多数22号染色体基因组异常[11]。这一系列综合征包括： 腭-心-面综合征(VCFS，OMIM 192430)、DiGeorge综合征(DGS，OMIM 188400)，Cayler心面综合征(OMIM 125520)、圆锥动脉干异常脸综合征或Takao综合征(OMIM 217095)，现统称为22q11.2缺失综合征[6]。其临床表型多样，包括心血管系统、腭部、泌尿系统和颅面部异常，发育、学习、智力、心理和行为障碍，免疫缺陷和先天性低血钙等[7,12,13]。

最常见的是3 Mb片段(LCR22-A至LCR22-D)缺失引起的综合征(图2)约占90%[14]；其次是由LCR22-A和LCR22-B重组引起的1.5 Mb大小的22q11.2近端缺失，约占7%[14]，由此产生的临床表型与3 Mb缺失引起的表型相近[15,16](图1)；其他一些特异缺失或易位引起的缺失约占3%[14]。此外，位于10号染色体短臂10p13或附近的缺失也会引起类似DGS或VCFS的表型,称为DGS Ⅱ型[17]，以区别于22q11.2缺失引起的DGS Ⅰ型。 DGS Ⅱ型的发生率极低，仅为DGS Ⅰ型的1/50[18]。

TBX1基因(OMIM 602504)单拷贝缺失是引起3 Mb和1.5 Mb这2种缺失表型的重要因素[12,13]。TBX1属于进化过程中保守的转录因子T-box家族成员之一，胚胎发生过程中其表达受到精确的调节。TBX1在器官发生时调节许多祖先细胞的分化和增生[19]。在基因敲除鼠模型中，TBX1缺乏导致心血管异常，咽弓动脉发育和成形的异常，心脏外流出道发育和分离异常，室间隔缺损和圆锥动脉干不分离[20]。TBX1调节口腔上皮细胞的黏附和腭部的发育[21]，TBX1基因型的改变与DGS人群的腭裂表型相关[22]。TBX1重复或缺失的突变都与DGS相关[23]。

图2 常见22q11.2区域的LCRs介导的非等位同源重组模式图

Voss等[24]研究提示染色质修饰物-单核细胞白血病锌脂蛋白(MOZ/MYST3/KAT6A)是体内TBX1基因表达的重要调节者。MOZ是组蛋白乙酰基转移酶MYST家族的成员之一，在腭部、面部结构、胸腺和心血管系统发育中起重要作用。MOZ通过MOZ复合蛋白ING5与TBX1位点结合，影响其H3K9乙酰化，从而调节其表达。MOZ对于TBX1 mRNA正常转录是必需的，MOZ基因缺失导致复制叉转录因子无法维持正常水平，从而影响TBX1 mRNA正常转录。MOZ纯合突变或杂合突变同时合并TBX1单倍缺失都会导致类似DGS的症状，包括B型主动脉弓离断、胸腺发育异常、腭裂和室间隔缺损等。

22q11.2缺失综合征的成人中精神分裂症的发生率约为25%，而普通人群中1%的精神分裂症患者存在22q11.2缺失[25,26]。Van Beveren等[27]发现GNB1L、COMT、UFD1L和MED15等基因在22q11.2缺失综合征的患者中表达下降。COMT(OMIM 116790)编码儿茶酚氧位甲基移位酶，该酶在多巴胺代谢中起重要作用。COMT是精神分裂症易感性的强候选基因(OMIM 181500)[27,28]。GNB1L(OMIM 610778)编码G蛋白β亚单位样多肽，有报道证明GNB1L与精神分裂症相关[27,29]。GNB1L也与孤独症谱系障碍[30]和双向情感障碍有关[29]。UFD1L(OMIM 601754)编码泛素降解1样蛋白，泛素降解1样蛋白作用于泛素融合蛋白的降解。UFD1L的多态性也与精神分裂症相关[27]。此外，MED15多态性也与精神分裂症相关[27]。其他与22q11.2 DGS相关的精神分裂症的可能候选基因包括ZDHHC8(OMIM 608784)、PRODH(OMIM 606810)、RTN4R(OMIM 605566)、DGCR6(OMIM 601279)、DGCR6L(OMIM 609459)和ARVCF(OMIM 602269)等[31]。

2 22q11.2中部缺失综合征

LCR22-B与LCR22-D(距离1.5 Mb近端缺失相对较远，距离远端缺失相对较近)之间缺失的相关文献报道较少，通常称之为远端或非典型缺失[32～34]。为了避免与22q11.2远端缺失混淆，有学者建议称之为22q11.2中部缺失[6](图1)。鼠实验提示位于22q11.2中部的CRKL基因(OMIM 602007)缺失可引起相应22q11.2中部缺失综合征表型[35,36]。

Rump等[6]总结了52例22q11.2中部缺失综合征，其中有来自15个家族的27个病例为作者收集，另外25例为既往的文献报道。22q11.2中部缺失综合征心脏异常的发生率较低。腭裂和腭咽部缺陷、低血钙、低甲状旁腺激素等不是中部22q11.2缺失综合征患者的常见表型；小头畸形和生长受限发生率较高。智力障碍、行为问题、面部畸形和泌尿道异常等表型，在22q11.2中部缺失综合征和22q11.2缺失综合征中发生频率相近，提示22q11.2中部缺失综合征临床表型差异较大，很多症状与3 Mb缺失综合征共享，导致临床诊断困难。

大多数22q11.2中部缺失来源于LCR22-B与LCR22-C或LCR22-B与LCR22-D之间的重组。既往报道有3个家族的缺失超过了LCR22-D区域，与22q11.2远端缺失有重叠[33,34,37]。这些远端缺失的断裂点与已知的LCR片段不相关，提示其他的高度同源的片段作为替代底物参与重组[34]。这些病例的表型区别于其他病例，与22q11.2远端缺失综合征有更多相同的临床表型，也会出现早熟、产前或产后生长受限和小头畸形等表型[38,39]。

Rump等[12]还发现22q11.2中部缺失综合征的遗传率为57%，与之相比，22q11.2常见3 Mb片段缺失综合征的新发突变为90%～94%。同样，既往报道提示家族性遗传病例中1.5 Mb近端缺失出现频率也较高[40,41]。推测小的22q11.2近端缺失病例可能较大的3 Mb缺失病例有更好的生育力，小片段缺失较大片段缺失更有耐受力。由于两者之间在很多临床表型上有交叉，可采取统一的临床处理措施[42]。基于22q11.2中部缺失综合征遗传率较高，建议先证者的父母行缺失检测和遗传咨询。

3 22q11.2远端微缺失综合征

22q11.2远端微缺失综合征主要发生在3 Mb常见缺失区域远端的LCR22-D至LCR22-H之间，是由于断裂点位置不同而形成各种类型的可重复、独特的缺失综合征[38,39,43](图2)。主要临床表型为早熟、产前或产后生长受限、学习障碍、发育迟缓、特殊面容、中度骨骼异常和动脉干发育异常率增加等。与常见22q11.2缺失综合征相比较，22q11.2远端微缺失综合征病例的心脏缺陷发生率也较高，最常见的为室间隔缺损、各种瓣膜异位和动脉干发育异常。常见的外观异常包括扁平人中、耳结构异常、腭裂或双叉悬雍垂、小(缩)颌、睑裂斜上向外、薄上唇及耳前小赘肉等[39]。

位于LCR22-D与LCR22-E间的MAPK1/ERK2(OMIM 176948)基因与22q11.2远端微缺失综合征表型的相关性较大[39]。MAPK1/3(ERK1/2)是信号传导分子，通过细胞外刺激物，推动细胞膜至细胞浆和细胞核的运输[44]。MAPK1和MAPK3高度同源，共同受丝裂原活化蛋白激酶激活。MAPKs参与一系列生物事件，包括增生、分化、代谢、运动、生存和凋亡[45]。很多22q11远端缺失的病例缺失基因中包含MAPK1基因。MAPK1基因敲除小鼠会出现胎盘发育异常，从而导致宫内生长受限和宫内死亡[46]。

4 22q11.2重复综合征

LCRs错误配对后形成的不等交换，其结果是导致一条染色体的缺失和另一条染色体相应部位的重复(图2)。理论上重复和缺失的发生率应一致。尽管已经发现了22q11重复的病例，但与22q11缺失的发生率相比，明显少于预期。22q11重复的发生率仅为22q11缺失的50%[47]。大多数22q11.2微重复的病例携带约3 Mb与DGS/VCFS缺失区域相对应的重复，其他重复如1.5 Mb与DGS/VCFS近端缺失区域相对应的重复、部分4 Mb和6 Mb大的重复也见报道[48～50]。发育或语言障碍、行为问题、多发先天异常、轻度面容异常、听力缺失和生长迟缓等为22q11.2重复综合征的主要临床表型。这些个体的表型通常表现为轻中度异常且具高度异质性，有些病例表型基本正常或接近正常，有些病例会表现多个缺陷[47]。即便在同一家系中，表型差异亦很大，子代可表现为严重的心血管发育异常，而同样存在22q11.2重复的父亲仅有轻度的认知障碍[51]。需要发现更多的病例来丰富与重复相关的表型谱[47]。轻或中度表型患者常常未能及时就诊或确诊，这也可能是22q11.2重复综合征发生率偏低的一个原因[49]。

有些22q11.2重复综合征病例的临床表型与DGS/VCFS类似，包括心脏缺陷、泌尿系统异常、咽腭部缺陷伴或不伴腭裂等。动物实验中TBX1的高表达和低表达均会引起DGS/VCFS 表型。而且，TBX1突变导致的表达增加与TBX1重复的效果一致，在非缺失却在DGS/VCFS表型的病例中出现[52,53]，或许可以解释为何22q11.2微缺失和微重复的病例有许多相似的表型[49]。

由于外显率及表达性的差异，22q11.2微重复病例表型的高度不一致性[49]。重复片段的大小与表型的严重程度是否相关尚不明确。动物实验研究提示，22q11.2区域基因的上下游调节元件之间的相互作用、基因组其他位置的基因通过基因调节途径等都会影响TBX1的表达[54]。除了基因表达水平的改变，其他机制如基因-环境相互作用、基因组印记等因素都可能在22q11.2微重复病例的表型中起重要作用。

5 猫眼综合征(CES)

CES于1965年由Schachenmann等学者命名[55]， 发生率为1/50 000～1/150 000[56]。CES临床表型多样化，最常见的临床表型是耳前小赘物(81%～87%)，肛门直肠异常(闭锁，前置，73%～81%)，泌尿系统异常(如单侧肾脏缺失，71%)，眼部缺损 (55%～61%)和先天性心脏异常(如肺静脉反流，法洛四联征，持续性左上腔静脉，瓣膜异常等，50%～63%)[57]，智力发育通常正常或接近正常。41%的病例会出现3个主要的异常(眼部缺损、肛门异常和耳前发育异常)[58,59]。

由于小的额外标记染色体(small supernumerary marker chromosome，sSMC) 导致22号染色体长臂近端部分三体或四体是形成CES的主要原因[60]，少数成因为CES关键区域(CESCR)的复制[61]。从着丝粒到 D22S57的CESCR区域大小约为2 Mb，其中位于17 659 680～17 702 744 Mb(hg19)之间的CESCR1和以17 956 630～18 033 845 Mb(hg19)为侧翼的CESCR2，分别为心/面、神经/眼部症状的主要候选基因[62](图1)。根据低拷贝复制(LCR22s)机制，可将CES分为Ⅲ型：Ⅰ型CES不涉及DGS关键区域，其缺失或重复的断裂点均位于22q11近端区域；Ⅱ型CES可涉及断裂点远端区域1个(非对称型，Ⅱa)或2个(对称型，Ⅱb)，涵盖1个或2个拷贝的DGS关键区域[63]；Ⅲ型CES的断裂点位于LCR22s外侧的远端，为双随体的sSMC[64]。

6 总结

综上所述，22号染色体q11区域的基因组病复杂多变，其表型谱极其广泛。其中最常见的VCFS，由于其临床表现典型，如精神分裂症、学习障碍等而受到学者们的关注。尽管在研究22q11基因组病表型及其发生机制方面已取得了很大的进步，但将研究结果转化至临床的应用还很少。

目前用于缺失或重复综合征诊断的技术主要有细胞核型分析、多重连接探针扩增技术、荧光原位杂交)、微阵列比较基因组杂交及新一代测序等。大多数实验室以aCGH为主要检测方法，其他方法可用于验证。CES(OMIM 115470)主效基因为CESCR1，CESCR2等，aCGH确切检出率未知，可通过aCGH检出多出的标志染色体；DiGeorge/VCFS/22q11.21缺失综合征(OMIM 188400)主效基因为TBX1等，aCGH检出率>95%；22q11.21重复综合征(OMIM 608363)主效基因为TBX1等，aCGH检出率约99%；22q11.2远端微缺失综合征(OMIM 611867)主效基因为MAPK1(ERK2)，SMARCB1(INI1)等，aCGH检出率约99%[65]。相信随着科学的进步，检测方法和治疗方法的改善,能够帮助临床尽早发现病例，做到早发现、早诊断和早治疗。

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(本文编辑：张萍)

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.05.013

1 上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院 上海，200030；2 美国贝勒医学院分子和人类遗传学系 休斯顿，77030

Cheung Sau W，E-mail：scheung@bcm.edu

2015-01-15

2015-07-09)