视神经脊髓炎的免疫治疗进展

冯金洲 秦新月

视神经脊髓炎的免疫治疗进展

冯金洲 秦新月

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是以脊髓和视神经炎性脱髓鞘为特征的中枢神经系统免疫性疾病，其致残率、死亡率极高。目前研究发现NMO的发病是水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)与星形胶质细胞AQP4抗原结合进而导致的包括补体、抗体依赖的细胞毒性、炎性激活、胶质细胞及血-脑脊液屏障破坏等一系列病理反应。近年来根据对其发病机制的重新认识而形成的相关免疫治疗方法研究也得到迅速发展。本文就NMO的治疗现状及研究进展进行综述。

视神经脊髓炎；治疗

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO) 又称Devic病或Devic综合征，是视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病。主要表现为同时或相继出现的视神经炎和(或)急性横贯性或播散性脊髓炎。未经治疗的NMO致残率、死亡率极高，预后极差，故NMO患者均需进行治疗[1]。 NMO的治疗主要分急性期与缓解期治疗，急性期治疗旨在缓解神经损伤程度和促进恢复，缓解期治疗主要是减少复发频率与严重程度，改善长期预后[2]。

1 急性期治疗

静脉内糖皮质激素治疗为急性发作时的首选方案，其作用机制包括抗炎性反应和免疫抑制，减少淋巴细胞和单核细胞浸润，降低细胞黏附分子和基质金属蛋白酶的表达，减少前炎性细胞因子的转录等[3]。一般采用大剂量、短疗程的治疗原则。常用静脉甲泼尼龙1000 mg/d，连用3～5 d。后改口服泼尼松，起始足量并逐渐缓慢减量，否则易复发。如计划在激素冲击5 d之后使用免疫抑制剂治疗，也应同时加用泼尼松。国外报道单独应用泼尼松口服有增加疾病复发风险，故应尽量避免单独应用。激素冲击治疗可促进发作时临床症状的缓解，但对长期预后无明显改善。

部分患者激素治疗后病情仍在进展，此时可采用血浆置换(plasma exchange) 治疗。血浆置换的机制主要包括清除病理性AQP4-IgG及免疫复合物，减少前炎性细胞因子表达以及调节T、B淋巴细胞数量[4]等。血浆置换可明显改善伴有严重神经功能缺损(如偏瘫、四肢瘫、昏迷)患者的临床症状，尤其对病灶位于颈髓的上升性脊髓炎患者激素治疗效果欠佳时，因此种患者存在中枢性呼吸衰竭的潜在风险，因此强烈建议尽早行血浆置换治疗。有小样本研究[5]发现，在初发的NMO患者给予糖皮质激素联合血浆置换治疗，患者的神经损伤程度和复发率更低，但目前尚无大规模回顾性研究进一步证实。

2 缓解期治疗

NMO患者每复发一次，其神经功能下降明显进展。故缓解期治疗的目标是预防复发，减少神经功能残疾进展。治疗应越早越好，在确定NMO患者有复发证据后即应开始治疗。孤立性脊髓炎伴NMO-IgG阳性者高度提示复发可能，亦应预防性治疗。目前主要治疗方法包括免疫抑制治疗、B细胞拮抗、血浆置换等。新的治疗方法包括补体靶向治疗，白细胞介素6(IL-6)、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、CD19靶向治疗，AQP4抑制抗体等，尽管已取得了一定的研究成果，但大多仍处于动物或临床试验阶段。

2.1 传统治疗方案 免疫抑制疗法通过抑制体液免疫活性以达到缓解NMO病情进展的目的，是目前NMO缓解期治疗的标准疗法。建议在NMO一经确诊时即应开始给予长期免疫抑制治疗以预防复发。AQP4-IgG血清学阳性的患者因复发率极高，免疫抑制治疗至少需持续5年[6]。常用药物包括硫唑嘌呤(azathioprine)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、利妥昔单抗(rituximab)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)等。目前最常用的是硫唑嘌呤联合泼尼松治疗。硫唑嘌呤的主要作用是通过抗核苷酸代谢抑制淋巴细胞增殖，因其发挥作用较慢(3～6个月)常需加用激素联合治疗。Mandler等[7]研究发现，NMO患者采用硫唑嘌呤2～3 mg/(kg·d)联合泼尼松1 mg/(kg·d)治疗18个月后，病情严重度及复发率明显下降。我国学者亦有相似研究结果报道，硫唑嘌呤联合小剂量泼尼松治疗NMO谱系疾病患者年复发率明显降低，扩展残疾状态量表(EDSS)评分、改良Rankin量表(mRS)评分明显改善[8]。采用将泼尼松逐渐减量直至停药的方案时，有研究发现当泼尼松剂量低于5～15 mg/d时，部分患者不能明显降低复发率[9]，此部分患者呈现明显的激素依赖性，此时可给予泼尼松20 mg/d，隔天1次维持治疗。对不能耐受硫唑嘌呤的患者可采用吗替麦考酚酯治疗，尤其是对于硫代嘌呤甲基转移酶水平低下患者[10]。

利妥昔单抗是作用于CD20的单克隆抗体，通过消耗外周B细胞发挥治疗作用，可改善NMO患者神经功能损伤，减少复发率[11]。美国加州大学多发性硬化(MS)中心8例经免疫抑制治疗病情仍持续恶化的NMO患者，给予利妥昔单抗375 mg/(m2·周)连续4周治疗后, 7例患者神经功能得到明显好转，6例患者在1年的随访中获得了完全缓解，且所有患者均能对药物良好耐受[12]。一般在治疗后的6～12个月B细胞计数开始恢复，表明需要再次治疗。利妥昔单抗治疗相关不良反应包括发热、寒战、荨麻疹、血管性水肿、低血压、心律失常等。

硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗被认为是治疗NMO的一线药物。一项回顾性、非随机对照研究结果显示，给予硫唑嘌呤联合泼尼松或吗替麦考酚酯6个月或给予利妥昔单抗至少1个月治疗，NMO或NMO谱系疾病患者的年复发率均可较基线显著下降约72%～88%[13]。

米托蒽醌是用于治疗继发进展型多发性硬化的药物，其可使NMO患者同样获益[14]。环磷酰胺是作用于B细胞的免疫抑制剂，其用于NMO患者尚存争议，有研究结果显示其能改善NMO患者的病情进展和严重程度，而有研究则认为其无效[15]。

免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)目前已用于多种免疫相关神经系统疾病(如重症肌无力)的治疗，但应用于NMO的证据尚少。目前均有NMO急性期或慢性期采用IVIG治疗的报道，证实具有一定疗效，但均为小样本试验，尚缺乏大样本循证医学证据。Elsone等[16]对10例激素治疗效果较差的NMO患者急性期给予IVIG治疗，在随访中5例患者神经功能显著恢复，其余患者亦无明显恶化。另有小样本研究显示IVIG用于缓解期冲击治疗能减少NMO患者的复发率和改善神经功能。作用机制可能为IVIG与致病性AQP4 IgG结合，进而阻断其与巨噬细胞上的Fc受体结合，干扰补体反应，调节炎性分子的黏附和聚集，抑制T、B淋巴细胞激活增殖等有关[17]。因IVIG不良反应相对较少，故对激素或血浆置换抵抗的患者可考虑采用IVIG治疗，一般用量为0.4 mg/(kg·d)，连用5 d。

2.2 治疗前景 近年来研究发现NMO是NMO-IgG介导的体液免疫疾病，其靶抗原为AQP4，故新的治疗方案主要是建立在对新的病理机制的研究基础上，如针对于B细胞。T细胞。补体及特异性细胞因子的拮抗。

2.2.1 补体靶向治疗：研究结果显示补体激活在AQP4-IgG介导的特征性细胞浸润、脱髓鞘等病变中具有重要作用，依库丽单抗(eculizumab)是针对补体蛋白C5的单克隆抗体，能够阻止补体级联反应、炎性细胞聚集和膜攻击复合物的形成。Pittock等[18]给予14例AQP4-IgG阳性的NMO患者依库丽单抗治疗12个月，结果显示，治疗期间12例患者病情稳定无复发，仅2例发现临床可疑复发，所有患者无神经功能进一步恶化，部分患者神经功能显著提高。

2.2.2 AQP4靶向治疗：Aquaporumab是一种重组的非致病性单克隆抗体，能高选择性与AQP4-IgG竞争性结合AQP4抗原，在动物实验研究中发现其能清除AQP4-IgG诱导的补体和细胞途径的毒性作用，抑制免疫反应，减轻NMO病理损伤[19]，但尚无临床试验证据。另外一种相关治疗策略是促使AQP4-IgG失活。内切糖苷酶S(endoglycosidase S，EndoS)是一种从化脓性链球菌中提取的内切酶，能选择性使AQP4-IgG重链去糖基化，转变为非致病性抗体，阻断抗体依赖的细胞毒性和补体依赖的细胞毒性，抑制NMO的病理进展[20]。

2.2.3 IL-6受体靶向治疗：目前研究发现IL-6在NMO的发病过程中具有重要作用，NMO复发时脑脊液及血清中IL-6及受体明显增加，故针对IL-6受体的治疗可能用于NMO。托珠单抗(tocilizumab)是作用于IL-6受体的单克隆抗体，目前已被美国FDA批准用于类风湿性关节炎的治疗。研究显示其通过清除IL-6炎性因子，用于常规免疫抑制疗法失败的NMO患者可明显稳定病情，减少复发[21]。其他IL-6受体单克隆抗体如SA237目前也在用于NMO的临床试验阶段。

2.2.4 粒细胞靶向治疗：血管周围的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润是NMO区别于MS的病理特点之一，故粒细胞靶向治疗也引起了学者的重视。已在动物实验研究发现针对中性粒细胞或嗜酸性粒细胞的治疗可能有益。西维来司他(sivelestat)是小分子的中性粒细胞蛋白酶抑制剂，可抑制中性粒细胞迁移和介导的组织破坏，在NMO动物模型中已显示可减轻神经损伤程度。抗组胺药物如西替利嗪能降低嗜酸性粒细胞的水平，目前也在用于NMO的治疗研究[2]。

2.2.5 血-脑脊液屏障靶向治疗：体外实验发现，AQP4-IgG阳性患者血清能增加血-脑脊液屏障模型的细胞通透性，减少微血管内皮细胞紧密连接蛋白的表达，同时NMO复发时脑脊液蛋白水平也明显升高，表明NMO患者存在严重的血-脑脊液屏障破坏。进一步研究发现，血管内皮生长因子(VEGF)在血-脑脊液屏障破坏中发挥重要作用，抑制VEGF的表达可能使NMO患者获益。贝伐单抗(bevacizumab)是特异性VEGF抑制因子，目前正在NMO治疗的临床试验阶段，期待能有可喜的研究结果。

大多数研究证明用于MS的免疫治疗药物如干扰素β、醋酸格拉默(glatiramer acetate)对抑制NMO的病情进展无效[6,21]。另外尚有研究证明干扰素β可加重NMO患者的病情，增加复发率和疾病严重程度[23]。因此NMO患者应慎重应用干扰素β治疗。此外那他珠单抗、芬戈莫德也可能加重NMO患者的神经损伤[24-25]而被禁用于NMO的治疗。

综上所述，目前有关NMO的治疗研究取得了较快进展，为NMO的治疗提供了希望，但迄今为止尚无任何治疗药物的随机对照研究。提供安全有效、高度选择性同时无全身免疫抑制不良反应的治疗方案是NMO治疗的中心目标。

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(本文编辑：时秋宽)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.05.016

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