主观认知障碍相关概念的研究进展

刘江红 董静 邢怡

主观认知障碍相关概念的研究进展

刘江红 董静 邢怡

随着对阿尔茨海默病研究的深入，人们发现有些药物虽然理论上能够减缓或减轻患者的病理改变，但是在临床实践中却并不能改善或者逆转疾病的进程，原因可能是由于药物主要针对的是阿尔茨海默病的早期事件或者是临床前事件，所以，有必要在阿尔茨海默病的临床前期尚未出现症状的时候进行早期诊断并干预，甚至需要在轻度认知障碍的前期即做出诊断。正因如此，主观认知障碍引起了研究者们的重视。本文就主观认知障碍概念的形成和发展进行综述。

认知障碍；阿尔茨海默病；主观

Reisberg等通过对阿尔茨海默病 (Alzheimer disease，AD) 患者的观察，提出将认知障碍分为7个临床阶段，涵盖了从正常至极重度痴呆表现全程[1]。其中，第二阶段指的是患者有记忆障碍的主诉而不存在相应的客观临床表现，这一阶段描述的即是文献中最早提出的主观认知损害(subjective cognitive impairment，SCI)的概念，即目前所指的主观认知障碍(subjective cognitive decline, SCD)。然而，由于当时研究者仅采用临床访谈记录的形式来评价患者的认知受损情况，与目前采用多种量表综合评价的方式存在差异，且这种临床分期方法只针对AD患者，具有一定局限性。在正常老年人和各阶段AD患者的临床和影像学表现中存在难以界定的中间状态，其中就包括未达到AD诊断标准而又存在记忆障碍主诉的人群，符合之前提出的认知障碍第二阶段的临床表现，虽然这一人群不存在客观认知障碍或其他行为异常，但其脑代谢与正常人存在差异，因此判断这类患者的转归具有重要临床意义。

此后，国际上针对主观认知障碍的发生率、与客观认知损害和精神疾病的关系以及主观认知障碍的转归开展了大量的研究，以探索SCD这一概念的临床意义。

1 SCD流行病学调查

基于社区人群的流行病学研究报道，SCD在65岁以上老年人群中的发生率约为25%～50%[2-3]，且随着年龄增长，其发生率有升高趋势。而另一些荟萃分析则表明在社区人群中，年龄大于60岁的人群中轻度认知障碍(MCI)的发病率约为16.8%，50岁以上的人群中痴呆的发病率约为8.8%[4]，提示SCD在老年人中所占的比例并不低于MCI和痴呆。然而这些研究所采用的针对认知障碍主诉的评价手段并不一致，其评价手段包括从单一的问题到严格的量表评价；部分研究没有排除痴呆或抑郁患者。这些因素均可能影响研究SCD发生率的结果。

2 SCD与客观认知损害和精神疾病的关系

客观认知损害包括MCI和各种类型的痴呆。客观认知损害不仅存在认知损害，而且这种认知损害可以借助影像学或者神经心理测试等方法协助诊断。客观认知损害一般都有明确的诊断标准，比如MCI的诊断标准虽然几经演变[5]，但都明确指出MCI患者相对于个体的规范化数据，存在一个或者一个以上认知域的损害。同样，各种类型的痴呆也几乎有各自的诊断标准，并且有其相应的影像学特征。而SCD则是在主观认知障碍基础上，排除其他疾病或者药物相关的认知障碍。总体而言，SCD的诊断更倾向于排他诊断。研究表明，SCD人群存在异质性，主要包括正常人、情感障碍等精神疾病患者以及存在客观认知损害的患者[4]。基于社区人群的横断面研究报道仅有20%～30%的SCD患者存在客观认知损害[4]，另有相当一部分患者伴有精神疾病，尤其是较年轻的SCD患者。而伴有客观认知损害的患者中，约60%不认为自身存在记忆障碍[4]，即没有认知障碍的主诉，提示SCD与客观认知损害不能完全对应，二者之间的关系受到情感障碍等精神疾病以及患者发病年龄等因素的影响。因此只有对SCD人群进行更具针对性的研究，才能更好地阐明SCD与客观认知损害的关系。如何明确诊断SCD给临床和科研工作提出了新的问题和挑战。

3 SCD的转归

以社区人群为基础的队列研究表明，与不伴认知障碍主诉的正常人相比，SCD人群更有可能进展为客观认知损害(即MCI和痴呆)患者[2]。两项研究[6-7]分别对SCD患者进行了平均5.2年和6.8年的随访观察发现，对年龄大于65岁的老年人随访至5.2年时，有15%的SCD患者发展为痴呆，而不伴SCD的正常人中仅有6%出现痴呆(OR=2.7，95%CI：1.45～4.98)；对40岁以上的人群随访至6.8年时，有54.2%的SCD患者出现客观认知损害，9.6%的患者进展为AD，而正常对照组仅有14.9%出现客观认知损害(OR=4.5，95%CI：1.9～10.3)。1986年，Reisberg通过对AD患者长期观察研究，提出SCD患者经15年左右可进展为MCI，而MCI患者进展为痴呆大约需要7年[8]。据此，Reisberg等估计每年约有6.65%的SCD患者发展为MCI[9]，这一假设在后续的几项研究中得到了验证。例如，Prichep等对64～79岁的SCD患者进行了平均8.9年的随访观察，其中有61.36%的患者出现客观认知损害[10]，而按照Reisberg等的设想，59.3%的SCD患者在8.9年内可出现客观认知损害[9]，与此结果相符。然而，另有研究认为SCD并不能预测患者是否将出现客观认知损害[2, 11-12]，这些研究随访时间相对较短，为1～5年。由于上述研究在患者选择、入选年龄范围、SCD评价方法、随访时间方面存在差异，所以尚不能明确SCD对客观认知损害的预测价值。因此，尚需对SCD进行更为深入的研究，结合AD各类型的生物标记物，将能使SCD诊断的敏感性和特异性提高。

4 SCD概念框架的提出

鉴于SCD在老年人中的发生率不低于MCI和痴呆，且与正常人相比，SCD患者更有可能进展出现客观认知损害。因此，研究者进一步认识到对SCD研究的重要性，尤其是对AD的早期诊断和治疗具有重要价值。然而，迄今为止与SCD相关的研究在研究对象入选年龄范围、评价手段等方面存在差异，使各研究结果之间难以进行比较，这可能在根本上反映了研究者对SCD概念的不同理解和态度[13]。首先，SCD强调患者有认知障碍的主诉，且不存在认知损害的客观证据，然而有相当一部分研究包括了MCI患者，显然这并不能体现SCD作为痴呆最早期表现的特点。其次，在SCD的评价手段上，部分研究采用单一问题的形式，而有些研究则选择问卷、量表的形式，这些评价方法虽然大多针对记忆障碍的主诉，但侧重点有所不同，目前尚没有一项研究能够完整地收集记忆障碍的起病缓急、病程长短与波动、临床表现等各方面的信息，表明研究者自身可能对SCD的临床特点未给予足够的重视并仔细分析，这势必影响研究结果的准确性和可靠性[13]。此外，部分研究选择社区人群作为研究对象，而有些研究则通过门诊筛查患者，进而造成研究人群的选择偏倚。由此可见，目前迫切需要一个国际统一的SCD定义以及适用于各种相关研究的评价手段，以更好地筛选对客观认知损害或AD有预测价值的SCD患者。

2014年Subjective Cognitive Decline Initiative Working Group(SCD-I)提出的SCD概念框架正是为了解决SCD的诊断问题[14]。首先，概念框架对SCD重新定义， SCD的概念包含3层含义：(1)主观性，强调认知障碍是患者自身的感受，不需要进行认知测试来证实，认知测试的目的仅是排除客观认知损害的可能性。(2)主观认知障碍可涉及多个认知域，而不仅限于记忆障碍，以往的研究大多针对记忆障碍，而忽略了其他主观认知域的探索。(3)强调主观认知障碍是对认知功能变化的感受，而不仅是一种状态。SCD概念框架还完善了对SCD重要临床特征和其他伴随症状的描述，并提出今后的研究应收集这些关键信息，包括起病年龄、起病缓急、症状波动性、旁证、伴发症状、共病。此外，概念框架特别强调SCD作为AD最早期认知障碍表现应具备的临床要点(即SCD plus)，如记忆障碍为主要认知障碍、5年内起病、起病年龄≥60岁、伴有ApoEε4基因突变、AD生物标记物阳性等。AD是最常见的神经变性疾病，是极为常见的导致痴呆的疾病，以往研究表明，SCD患者可伴有AD生物标记物的指标升高[15-18]，且这类患者较AD生物标记物阴性的患者更易进展为MCI和AD[10, 19-20]。因此强调SCD作为AD早期认知障碍表现的特点充分体现了概念框架的科研以及临床应用价值。

SCD概念框架的提出，使研究者对SCD的含义和评价方法有了更加清晰的理解，也为临床筛选SCD患者制定了统一的标准。与此同时，多种影像技术和生物学检测手段的发展，为AD的早期诊断提供了巨大帮助，使AD的诊断由临床病理诊断向临床生物学诊断转变[21-22]，这些技术也成为研究SCD与AD关系的有利手段，使得AD的早期诊断更加前移，甚至迁移到临床前期的SCD阶段。

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(本文编辑：时秋宽)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.05.014

国家自然科学基金资助项目(81301208)；教育部博士点基金资助项目(20131107120002)；首都医科大学临床-基础合作项目(13JL70)

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刘江红，Email：13341070223@189.cn

R743.9

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2015-03-17)