芪苈强心对心梗后兔心功能及心肌电生理的影响

周明敏 党 松 王 晞 黄从新武汉大学人民医院心血管内科，湖北武汉 430060

芪苈强心对心梗后兔心功能及心肌电生理的影响

周明敏 党 松 王 晞 黄从新▲
武汉大学人民医院心血管内科，湖北武汉 430060

目的观察中成药芪苈强心对新西兰大耳白兔心肌梗死模型的心功能及心脏电生理特性的影响，以探讨其治疗心梗后心衰及心律失常的机制。 方法 将24只新西兰大耳兔随机分为假手术组、心梗对照组、心梗芪苈强心组，每组8只。以人工结扎兔心脏冠脉左回旋支建立心梗模型，心梗芪苈强心组于建立心梗模型的第1天开始灌胃给予芪苈强心粉末[0.3 g/（kg·d）]。4周后，行超声心动图检查及在体电生理研究。 结果①与假手术组比较，心梗对照组左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室后壁厚度（LVPWD）、舒张末期室间隔厚度（IVSD）增大（P＜0.05），左心室射血分数（LVEF）、左心室短轴缩短分数（LVFS）减小（P＜0.05）；与心梗对照组比较，心梗芪苈强心组LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD减小（P＜0.05），LVEF、LVFS增大（P＜0.05）。②与假手术组比较，心梗对照组左室梗死周边区和正常区动作电位时程（APD）幅值明显降低（P＜0.05）；周边区动作电位时限复极90%时间（MAPD90）明显缩短（P＜0.05），有效不应期（ERP）明显延长（P＜0.05）；正常区MAPD90、ERP明显延长（P＜0.05）。与心梗对照组比较，心梗芪苈强心组左室梗死周边区和正常区APD幅值明显升高（P＜0.05），周边区MAPD90明显延长（P＜0.05），正常区MAPD90明显缩短（P＜0.05）。 结论 芪苈强心胶囊可通过改善因心肌细胞缺血引起的心功能减退和抑制心室重构、延长心肌细胞梗死周边区心肌异常缩短的APD、缩短远离梗死区域心肌异常延长的APD、缩短心肌细胞的ERP来治疗心肌梗死后室性心律失常。

芪苈强心；心肌梗死；兔；心功能；电生理

急性心肌梗死是心脏病的急性表现，参与心肌梗死、心律失常的机制非常复杂，与结构重构及电重构密切相关。心肌细胞的自律性、兴奋性、传导性的改变引发异位起搏点、后除极、传导异常、折返、自律性升高等，从而导致心律失常，尤其是心肌梗死后恶性心律失常，临床上致残率、病死率极高。因此寻找既可改善心功能又能逆转电重构与结构重构的药物或手段，对防止心肌梗死后心律失常的发生至关重要。已有相关报道认为中成药芪苈强心对急性心肌梗死后心功能有显著的改善，对心律失常也有较好的疗效[1-2]。因此，本研究的目的是通过建立心肌梗死模型来观察芪苈强心对心肌梗死后心功能及电重构的影响，探讨其主要效应与作用机制，为临床心肌梗死后心力衰竭合并心律失常的治疗提供相应的理论基础。

1 材料与方法

1.1 实验动物

健康新西兰大耳兔24只，雌雄不限，体重2.5～3.5 kg，随机分为3组：假手术组、心梗对照组、心梗芪苈强心组，每组8只。其中假手术组只开胸，暴露心脏，不结扎冠脉；心梗对照组予以人工结扎兔心脏冠脉左回旋支建立心梗模型；心梗芪苈强心组于人工结扎兔心脏冠脉左回旋支建立心梗模型后第1天开始以芪苈强心原粉[0.3 g/（kg·d）]灌胃，每日1次，连续喂药4周。

1.2 心梗模型制备

采用人工结扎兔心脏冠脉左回旋支制作兔急性心肌梗死的模型[3]。用3%的戊巴比妥钠（30 mg/kg）经兔耳缘静脉麻醉后，从胸骨左侧0.5～0.7 cm处逐层切开皮肤、皮下组织、肌肉，暴露肋软骨。小止血钳夹断3、4肋软骨，钝性分离，钳夹肋间内、外肌止血。上、下缘游离出2.5 cm左右的纵行切口，小心剪开纵隔胸膜，露出心包。双侧拉钩，用镊子或止血钳夹起心包壁层并剪开，暴露心脏（剪开时要十分小心，勿损伤左侧胸膜）。保持胸膜腔的完整性（若损伤了胸膜腔，应启动呼吸机以维持正常呼吸）。仔细观察兔左冠状动脉及其分支的解剖学位置（可借助工具，以充分暴露视野）找出左冠状动脉的旋支及左室支。眼科5-0或6-0针线缝扎左旋支，内径0.5 cm的硅胶管套线，束紧后紧贴硅胶管的上端用止血钳夹紧线，观察心肌的颜色变化及结扎前、后心电图改变。心肌的颜色变化由红色变暗灰色，中心缺血区周边有暗红色的充血带显示。心电图出现明显的ST段抬高（Ⅱ、Ⅲ、avF导联）。至此，心肌的缺血模型制备确切。假手术组只暴露心脏，不结扎冠脉。术后予以青霉素80万U肌内注射，连续3 d，预防感染。

1.3 超声心动图检测

在造模前和人工结扎兔心脏冠脉左回旋支建立心梗模型术后4周，分别采用vivid7超声诊断仪（美国GE公司），行超声心动图检查，测量以下6项指标：左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室后壁厚度（LVPWD）、舒张末期室间隔厚度（IVSD）、左心室射血分数（LVEF）和左心室短轴缩短分数（LVFS）。

1.4 在体电生理研究

人工结扎兔心脏冠脉左回旋支建立心梗模型后4周，兔麻醉后，开胸暴露心脏，利用LEAD 2000B 32道生理记录仪（四川锦江通用实业有限公司），分别以自制的接触式电极依次记录左右心房游离壁、左右心室心尖部的单相动作电位（MAP），测量单相动作电位复极90%（MAPD90）的时间。以S1S2期前程控刺激测量左右心房、左右心室的有效不应期（ERP），刺激电压为2倍域强度，脉宽2 ms，S1S1为200 ms，S2从190 ms开始负扫，步长10 ms，8∶1，以未引起应激的最长S1S2间期为ERP。以自制插入式3层 （心室的内、中、外膜层）银针电极记录左心室心尖部MAP，计算跨壁复极离散度（TDR），即内、外、中层心肌中最长的MAPD90与最短MAPD90之差。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用单因素方差分析比较各组的参数差异，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心梗模型情况

人工结扎兔心脏冠脉左回旋支建立心梗模型后，经体外心电图监测，以心电图Ⅱ、Ⅲ、avF导联ST段抬高0.2 mV作为手术成功标志，且心室肌有缺血出现。

2.2 芪苈强心对心功能的影响

人工结扎兔心脏冠脉左回旋支建立心梗模型后4周，假手术组、心梗对照组、心梗芪苈强心组超声心动图检查结果见图1。与假手术组比较，心梗对照组LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD增大（P＜0.05），LVEF、LVFS减少（P＜0.05）；与心梗对照组比较，心梗芪苈强心组LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD减小（P＜0.05），LVEF、LVFS增大（P＜0.05），见表1。

2.3 芪苈强心对心室肌APD幅值、单相动作电位时限及有效不应期的影响

与假手术组比较，心梗对照组左室梗死周边区和正常区动作电位时程（APD）幅值明显降低（P＜0.05）；周边区MAPD90明显缩短 （P＜0.05），ERP明显延长（P＜0.05）；正常区MAPD90、ERP明显延长（P＜0.05）。与心梗对照组比较，心梗芪苈强心组左室梗死周边区和正常区APD幅值明显升高（P＜0.05），周边区MAPD90明显延长（P＜0.05），正常区MAPD90明显缩短（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

本研究采用人工结扎兔心脏冠脉左回旋支建立的方法制作急性心肌梗死模型，该方法模拟了人体心肌梗死时心脏前负荷增加引发心力衰竭的病理生理过程。实验中兔心肌梗死造模心电图出现明显的ST段抬高（Ⅱ、Ⅲ、avF导联）。至此，心肌的缺血模型制备确切，超声心动图检查提示有反流，组间差异无统计学意义。模型的制作上有严格的标准，使模型动物在两组之间具有一致性。本研究结果发现，芪苈强心可明显改善前负荷增加对心功能的影响，心梗对照组与假手术组比较LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD扩大，LVEF、LVFS减少。既往临床研究[4]亦发现，在心肌梗死后心力衰竭常规治疗的基础上，联合使用芪苈强心胶囊，可进一步改善心功能，缩小LVESD，增大LVEF，降低血浆脑钠肽（BNP）浓度。芪苈强心组方由黄芪、人参、丹参、附子、泽泻、葶苈子、桂枝、玉竹、香加皮、红花、陈皮等药物成分组成[4-5]。方中黄芪与葶苈子泻肺益气利水，丹参和红花活血化瘀，人参补气通络，五加皮与泽泻利水强心利尿消肿，玉竹养心阴以防利水伤正，陈皮与桂枝辛温通络，温阳化气[6-7]。总之，芪苈强心胶囊能增加心肌收缩力、心输出量、肾血流量、利尿消肿，改善患者自身的血流动力学，缓解心力衰竭症状，具有传统的强心、利尿、扩血管作用，从而显示出中药复方制剂多靶点、多环节、多途径的治疗优势，为治疗心力衰竭开辟了新途径。芪苈强心还具有一定的抗心律失常效应，对室性心律失常有较好的临床疗效[8-9]。芪苈强心可改善心肌缺血，同时也可有效地抗交感神经兴奋和阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统[10-11]，可以改善心肌电生理，从而有效地减少室性心律失常的发生。本研究中，芪苈强心除改善心功能外，对心室电生理特性亦产生了显著影响，改善因前后负荷增加引起的心室电生理改变，表现为与心梗对照组比较，心梗芪苈强心组可延长心肌梗死周边及正常区心室肌APD幅值，缩短ERP，使心室的电特性趋近于生理状态。

本研究发现，心梗对照组较假手术组心室梗死周边区MAPD90缩短，正常区延长；而心梗芪苈强心组MAPD90较心梗对照组心室梗死周边区MAPD90延长，正常区明显缩短。已有研究表明[12-13]，在心肌细胞发生梗死后，心肌梗死心室肌细胞电生理发生改变。芪苈强心在治疗心肌梗死并发室性心律失常时，考虑是通过改变离子通道来延长梗死周边区心室MAPD90，缩短正常区的心室MAPD90，缩短心室肌的ERP，使心室的电特性趋近于生理状态，从而发挥抗室性心律失常作用。当然，这还需要做进一步的研究。

综上所述，芪苈强心胶囊含有多种中药成分，功效不同，对心脏功能和电生理的影响具有综合效应，可通过改善心功能、抑制心室电重构发挥抗心律失常作用。

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Effect of Qiliqiangxin on cardiac function and electrophysiology in rabbits with myocardial infarction

ZHOU Mingmin DANG SongWANG XiHUANG Congxin
Department of Cardiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430060,China

ObjectiveTo evaluate the effects of traditional Chinese medicine Qiliqiangxin(QLQX)on the cardiac function and the cardiac electrophysiological characteristics after myocardial infarction (MI)in New Zealand white rabbits, so as to explore the mechanism of QLQX against heart failure and antiarrhythmic after myocardial infarction.Methods Twenty four rabbits were randomly divided into three groups:sham-operated group (n=8),MI group (n=8)and QLQX group(n=8).Rabbits were adapted to left sternal thoracotomy and hearts were exposed.QLQX group was given QLQX [0.3 g/(kg·d)]by gastric gavage one day after the establishment of MI model.The ultrasonic echocardiography was examined and electrophysiology in vivo was studied.Results①Compared with sham operation group,left ventricular end-systolic dimensions(LVESD),left ventricular end-diastolic dimensions(LVEDD),left ventricular posterior wall depth (LVPWD)and IVSD in MI group increased (P＜0.05),LVEF,LVFS decreased (P＜0.05);compared with MI group,LVESD,LVEDD,LVPWD,IVSD in QLQX group decreased (P＜0.05),LVFS and LVEF increased (P＜0.05).②Compared with the sham operation group,the action potential duration (APD)amplitude of left ventricular infarction surrounding region and normal region in MI group decreased significantly(P＜0.05);the MAPD90of surrounding region was shortened obviously(P＜0.05),ERP was prolonged significantly(P＜0.05);the MAPD90,ERP of normal region was prolonged significantly (P＜0.05);compared with MI group,the APD amplitude of left ventricular infarction surrounding region and normal region in QLQX group was significantly increased (P＜0.05),the MAPD90of peripheral region was prolonged significantly (P＜0.05),the MAPD90of normal region was shortened obviously (P＜0.05).Conclusion QLQX Capsule can treat ventricular arrhythmias after MI through improving heart failure caused by myocardial ischemia,inhibiting ventricular remodeling,prolonging abnormal shortened APD of ventricular infarction surrounding region,shortening abnormal prolonged APD away from the infarction area and ERP of myocardial cells.

Qiliqiangxin;Myocardial infarction;Rabbit;Cardiac function;Electrophysiology

R542.22

A

1673-7210（2015）03（c）-0014-04

2014-11-09本文编辑：张瑜杰）

国家重点基础研究发展计划（973计划）课题（编号2012CB518604）。

周明敏（1984.5-），男，湖北鄂州人，武汉大学人民医院心血管内科2012级在读硕士研究生；研究方向：心律失常及心脏电生理。

▲通讯作者