神经损伤和神经生长因子与干眼发病机制的研究进展

张 丹 赵 嬿 魏邦基 李 胜 张翠红 吴凌翔 马晓芃

神经损伤和神经生长因子与干眼发病机制的研究进展

张 丹1赵 嬿2魏邦基2李 胜3张翠红1吴凌翔1马晓芃1

干眼（Dry eye，DE）发病机制尚不明确，神经损伤或功能异常是DE的致病机制之一。神经生长因子（Nerve growth factor，NGF）是调节神经活性的重要分子，与DE的炎症反应和神经损伤修复关系密切。针刺治疗DE临床疗效肯定，并具有调节神经功能及NGF表达的作用，但其具体作用机制尚待进一步研究。

干眼；发病机制；神经损伤；神经生长因子；针刺

干眼又名角结膜干燥症（Keratoconjunctivitis sicca，KCS），是指由多种因素引起的泪液的质、量或动力学异常导致的泪膜不稳定，并伴有眼部不适症状，引起眼表损伤为特征的一类疾病总称。临床持续的眼部症状及病情反复发作严重影响了DE患者生活质量。因此，及时认知干眼及其发病机制，有效改善患者生活质量，延缓眼部病变是相当重要的。

1 干眼的流行病学及发病机制

干眼是干眼症（dry eye syndromes，DES）、干眼病（dry eye disease，DED）的总称。近年来，干眼发病率逐年升高。美国DEWS（international Dry Eye Workshop）2007年调查报告显示，全世界人群DE发病率范围在5～35/100。2009年流行病学调查显示，上海某地区DE发病率将近30/100〔1，2〕。研究报道，在视屏终端使用者、老年人、角膜接触镜长期佩戴者、眼部激光手术患者等特殊人群中DE发病率更高〔3-5〕。同时，因受环境恶化、人口老龄化、电子产品使用过度化等复杂因素影响，DE发病率呈现逐年升高趋势。临床DE患者多存在持续的眼部症状，如眼睛干涩、容易疲倦、眼痒、异物感、痛灼热感、分泌物黏稠、怕风、畏光、对外界刺激敏感等，症状的持续性、病情的反复性及治疗的不稳定性严重影响了患者生活质量。有研究发现，与非DE患者相比，DE并伴随抑郁患者高达13.3～14.1/100〔6〕。可见，及早认知DE并积极治疗是关键。

DE是一个复杂疾病，其发病机制目前尚不明确。DE可以是独立发生的疾病，也可以是某些系统疾病的并发症。DE的致病因素很多，如环境因素、个人习惯、眼表外伤、眼部过敏、眼部慢性炎症等，其他一些系统性疾病在病情发展过程中也会并发相应干眼，如干燥综合征（sjogren's syndrome，SS）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、糖尿病（diabetes mellitus，DM）等。任何因素引起眼表损伤与修复失调，都是干眼的重要致病因素。DE发病机制可能主要包括以下几个方面：（1）结膜慢性炎症反应；（2）眼表感觉减退；（3）泪膜损伤（包括泪液量减少、稳定性变差）；（4）上皮损伤（与复层鳞状上皮转化和结膜杯状细胞密度降低）〔7〕。诸多复杂因素促使泪膜不稳定及眼表损伤，引发DE。

2 角结膜神经与干眼

2.1 角结膜神经与泪液分泌

2007年DEWS提出并强调了一个概念，即泪腺功能单位（lacrimal functional unit，LFU），主要由泪腺、眼表、眼睑以及连接其中的感觉和运动神经组成。LFU功能正常是维持眼表平衡状态的基础。眼部神经调节泪液分泌与眼表稳定，是LFU的重要组成部分。支配角膜（cornea）及结膜（conjunctiva）的神经主要是三叉神经眼支的感觉神经纤维及其他交感、副交感神经纤维，与角膜保护、结膜杯状细胞分泌黏蛋白及泪腺反应性分泌泪液有关。角膜每平方毫米拥有将近7 000个神经末梢，神经末梢主要位于上皮翼状细胞中，具有调节眨眼，保护角膜作用。由角膜神经调控的角膜反射弧是影响泪腺分泌泪液的重要机制。结膜感觉神经纤维也来源于三叉神经第一分支眼支，其神经末梢位于结膜复层鳞状上皮细胞，含有P物质（P substance，SP）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP），副交感神经来源于面神经及翼腭神经节，交感神经来源于眼动脉交感神经丛及颈上神经结，其神经末梢位于结膜杯状细胞，富含血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）、神经肽（neuropeptide，NPY）、乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）、去甲肾上腺素（norepinephrine，Norepi）。结膜神经则与上皮、杯状细胞分泌功能密切相关。

可见，角结膜神经对于维持眼表正常的生理和功能具有重要意义，其主要来源是眼周三叉神经，刺激三叉神经或许是调控角结膜神经传导及泪液分泌的有效途径。

2.2 角结膜神经损伤与干眼

眼部神经功能异常，造成泪液分泌质或量障碍，引起异常免疫反应，或是促成DE的重要因素。

角膜神经：角膜神经是维持眼表稳定，促进泪液分泌的有效基础。除此之外，角膜神经还能起到保护、营养作用，维持角膜上皮完整性、调节细胞增殖功能及损伤修复等〔8，9〕。有报告称，激光原位角膜磨镶术（laser in situ keratomileusis，LASIK）手术后半年内干眼频发，是因为角膜板层刀会切断上皮神经束及浅表基质神经束，准分子激光消融会损伤基质神经，最终影响角膜反射弧，引起泪腺分泌减少，导致干眼〔10，11〕。另有学者提出，DE患者角膜知觉功能减退，导致泪腺对眼表刺激反应降低，引起反射性泪液减少，加重眼表损害，亦是促成DE发生发展的重要因素〔12〕。DE患者存在角膜上皮基底神经细胞排列紊乱、分支增多、弯曲度大、失去平行走行及病理性增生等特点，这些异常变化通常被发现与DE严重程度相关〔13，14〕。Lee等〔15〕研究发现，DE患者泪液渗透压异常升高，促使炎症相关上皮病理改变，导致角膜神经暴露于炎性及机械刺激因素，泪液中多种炎性细胞因子影响神经因子合成，调节神经功能，这一效应与DE患者眼表损伤与修复有关。角膜神经功能异常会进一步加重眼表损伤，造成DE相关炎症反应的持续〔16〕。可见，角膜神经受损及其相应病理变化是DE的致病机制之一。

结膜神经：DE发病被认为与泪腺功能单位损伤有关。结膜杯状细胞是眼表、LFU的重要组成部分，具有分泌黏蛋白，稳定泪膜功能，保护眼表免于外源性刺激及润滑作用。研究证实，结膜杯状细胞在周围交感或副交感神经调节下分泌颗粒，并确认了结膜连接杯状细胞神经纤维的组织学定位〔17，18〕。副交感神经递质Ach及VIP能刺激结膜杯状细胞分泌糖复合物，主要通过激活杯状细胞膜上连接分泌颗粒的M2、M3乙酰胆碱受体完成。副交感相关VIP II型受体主要位于杯状细胞基底外侧细胞膜上，交感相关β1和β2肾上腺素能受体表达则在杯状细胞及复层鳞状上皮〔19〕。结膜神经功能正常是调节杯状细胞分泌，维持眼表功能的重要因素。结膜反复迁延暴露于外源性或内源性刺激因素中，促使组织重塑和纤维化，引起眼表功能缺失与神经损伤，最终伴发干眼〔20〕。结膜神经功能减退引起杯状细胞分泌颗粒减少，影响泪液黏蛋白比例，造成眼表稳定降低〔21〕。因此，结膜神经功能失调亦是引起DE致病的机制之一。

角结膜神经损伤是造成干眼的重要病机。三叉神经眼支是支配角结膜神经的关键神经纤维，研究证实γ刀治疗三叉神经痛的患者临床亦容易并发干眼〔22〕。故此，三叉神经功能正常是LFU行使正常功能的有效基础，调节三叉神经传导或是治疗干眼的有效途径。

3 神经生长因子与干眼

3.1 神经生长因子与神经损伤、修复

神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是一类常见的神经调节因子，对维持神经元的生长、发育、繁殖及修复起着重要作用。NGF主要通过与相应受体特异性结合而发挥生物学功效，目前确认的NGF受体为高亲和力酪氨酸激酶A（tyrosine kinase A，TrkA）、低亲和力p75神经营养因子受体（p75 neurotrophic factor receptor，p75 NTR）2种。目前有关p75 NTR作用机制尚不明确。NGF功能主要由其膜受体介导，延轴浆逆向转运，经轴突至细胞核，引起多种调节效应，影响神经活性。NGF具有以下几种生物学效应：（1）促进神经元分化；（2）维持神经元的存活、生长、发育；（3）促进神经元的修复；（4）减慢神经元死亡时间，对神经系统通路进行重建；（5）抑制肿瘤细胞的恶性分裂；（6）促进创口的表皮细胞、真皮细胞的生长，使其修复愈合。NGF及其受体相互作用，主要引发细胞内3条信号通路：（1）Ras/Raf/Erk蛋白激酶通路，促进神经元分化与轴突生长；（2）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidyl inositol 3 kinase，PI3K）/Akt激酶通路，抑制凋亡蛋白；（3）磷脂酶C（phospholipase C γ，PLC-γ）通路，介导过度敏感现象，共同促进神经细胞存活或凋亡〔23〕。

NGF广泛存在于神经组织及周围靶组织。NGF在正常神经组织中处于不表达或低表达的状态，NGF异常表达与中枢、外周神经损伤重要相关。李旭东等〔24〕实验发现，神经损伤后远端NGF表达迅速增加，并长时间维持在较高水平，进一步诱导胫神经侧枝发芽，促使发芽轴突延伸，提供营养支持。Kim等〔25〕针对2型糖尿病患者的横断面研究，观察患者血清NGF水平，用神经功能学缺损评分、角膜神经纤维长度和神经分布密度判定糖尿病神经病变的发生及严重性，结果发现血清NGF水平和糖尿病神经病变的发生呈正相关，与神经病变的严重程度呈负相关，可以推断前者可能与神经受损NGF释放增加有关，后者可能与NGF合成异常有关。NGF参与了外周组织损伤引起的炎症和免疫反应，在类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、脊柱关节炎、癌痛、子宫内膜异位症、前列腺炎等各种急慢性疼痛过程中，NGF表达水平均增加〔26，27〕。NGF直接或间接改变了小直径感觉神经元敏感性，主要通过激活TrkA和p75产生致敏作用，异常表达的NGF与高敏感性存在相关性〔28〕。可见，NGF异常表达与神经损伤密切相关。

NGF能选择性营养小神经纤维感觉神经元和交感神经节神经元，维持神经的功能和形态，对神经损伤再修复有着重要意义。NGF具有神经元营养和促进轴突生长的双重效应，已较多运用于眼科疾病的治疗及相关研究，如青光眼、视网膜色素变性、角膜炎、前部缺血性视神经病变、糖尿病视网膜病变、视神经挫伤、角膜溃疡、干燥性角膜结膜炎、白内障术后愈合等，目前临床疗效肯定〔29-31〕。

概而言之，NGF异常表达是神经损伤的重要体现，调节或补充NGF是促进神经修复的重要因素。

3.2 神经生长因子与干眼

神经相关调节因子是神经损伤与修复的重要标志，是完成神经、体液、免疫系统之间交叉反应的关键分子。泪液中存在多种小分子神经调节肽，如NGF、VIP、NPY、SP、CGRP等，与DE发生及病情持续有着密切相关性。Lambiase等〔21〕研究指出，泪液中NPY、CGRP水平降低与干眼患者的泪腺损伤有关，NGF表达量则与角膜上皮损伤程度相关，提示眼部局部神经调节因子或能成为干眼严重程度的标记物。眼表组织异常分泌多种神经调节因子，影响免疫细胞浸润与激活，调节泪液分泌及眼部不适〔32，33〕。

NGF表达异常与DE致病存在重要相关性。正常人的眼表上皮细胞合成并分泌活性NGF，表达NGF受体（p75NTR和TrkA），参与维持正常眼表功能反应〔34〕。NGF对眼表具有多向调节作用，如调节免疫反应，调节感受，调节角结膜上皮细胞增殖、杯状细胞黏蛋白的分化与刺激〔21〕。DE患者泪液中NGF含量异常升高，在角膜愈合、眼表慢性炎症过程中，NGF的合成与释放主要来源于局部结构细胞如角结膜成纤维细胞、角结膜上皮细胞、局部浸润免疫细胞等，表明NGF异常表达直接参与了干眼局部炎症反应〔35〕。Sabrina等〔36〕研究指出，SS患者眼部慢性炎症反应与NGF-β/TrkA异常表达有关，其损伤机制主要为影响EGFR/MEK/ERK信号转导系统激活。影响泪液中NGF表达能促进DE患者眼表修复、缓解临床症状〔37〕。DE是LASIK手术患者的最常见并发症，将近50%手术患者在术后6个月反映干眼症状，术后超过6个月以上约18%～41%患者持续经历干眼〔38〕。刘畅等〔39〕比较兔LASIK与准分子激光上皮下角膜磨镶术（laser Assisted subepithelial keratomileusis，LASEK）两种手术后角膜中NGF表达的差异，研究发现LASEK手术组NGF短期内呈现升高趋势，6个月到达最高峰，相对LASEK，LASIK手术组NGF升高则在术后1个月，结果证实了两种手术后角膜神经损伤修复存在差异性，这与NGF表达不无关系。以上研究揭示，神经损伤是DE致病的重要机制，NGF则一定程度上反映了DE相关损伤情况。

关于NGF影响眼表的作用机制目前尚无统一定论。有文献提出，局部增加NGF含量一定程度能促进损伤神经修复、缓解干眼，然而，也有学者发现NGF是眼表持续炎症的重要因素，抑制NGF表达可改善干眼〔15〕。但大多数研究结果支持第一种观点，即增加NGF治疗对眼部多种神经损伤性疾病有一定改善作用，表现为增加NGF能提高结膜杯状细胞密度，改善泪膜稳定性，一定程度上治疗DE；增加NGF能增强眼表敏感性，抑制炎症反应，调节泪腺与杯状细胞分泌，影响泪膜质量；增加NGF能一定程度降低JNK信号通路激活所致结膜上皮细胞凋亡，促进结膜修复等。因此，调节眼部NGF含量，可能是促进眼部神经组织修复，改善眼表功能，缓解DE病变的重要途径。

4 总结与展望

DE发病机制尚不明确。神经损伤或功能异常是DE的致病机制之一。NGF是调节神经活性的重要因子，参与了DE的炎症反应与神经损伤修复。大量临床研究证实，针刺治疗DE临床疗效肯定，能显著改善泪液分泌、泪膜稳定及促进眼表组织修复等作用，但其作用机制尚不明确〔40，41〕。针刺对多种神经相关性疾病具有良好的临床疗效〔42，43〕。针刺对NGF具有一定调节作用，是其促进神经修复与恢复功能的重要作用机制〔44〕。针刺治疗DE的重要选穴为攒竹、丝竹空、太阳、四白，主要分布在眼周。针刺治疗DE的作用机制或与其刺激眼周三叉神经（支配眼表，与泪液分泌、眼表稳定有关），调节眼表NGF、NGF受体及其相关信号转导，改善神经功能，调节泪液分泌，促进眼表稳定有关。因此，从神经损伤、神经生长因子调节角度探索针刺治疗干眼的作用机制，是针刺治疗干眼机制研究的重要方向之一。

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Research progress of role of neural damage and nerve growth factor in pathogenesis of dry eye

ZHANG Dan，ZHAO Yan，WEI Bangji，et al.Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridian，Shanghai 200030，China

The pathogenesis of dry eye is still unclear.Neural damage or dysfunction is considered as one contributing factor to the occurrence of dry eye.As a key factor in regulating neural development，nerve growth factor is closely related to the inflammation and the recovery of neural damage in dry eye.Acupuncture has been found effective in treating dry eye and it can regulate neural function and the expression of nerve growth factor.This review is to provide a breakthrough point to explore the action mechanism of acupuncture in treating DE.

dry eye；pathogenesis；neural damage；nerve growth factor；acupuncture

R777.3

A

1002-4379（2015）05-0381-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2015.05.023

1上海市卫生局科研项目（20124Y001，201440412）

2上海市自然科学基金项目（13ZR1439500）

1上海市针灸经络研究所，上海200030

2上海中医药大学

3上海中医药大学附属曙光医院

马晓芃，E-mail：pengpengma@163.com