原发性IgA肾病的基因多态性研究进展



原发性IgA肾病的基因多态性研究进展

张娜，崔文鹏，崔英春，刘声茂，周文华*

(吉林大学第二医院 肾内科，吉林 长春130041)

IgAN(IgA nephropathy,IgAN)是全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎，约占原发性肾小球疾病的10%-30%左右，在亚洲地区，如中国、日本、新加坡等国家和地区发病率更高，高达45%-50%左右[1]。在我国，IgAN肾活检检出率约占原发性肾小球肾炎的40%-47.2%，其中男性患者明显多于女性，男女比例约为2-6：1，而且相关研究表明，近十年来的发病率有上升的趋势。IgAN多以血尿为临床表现，镜下血尿多见，有些患者可伴随不同程度的蛋白尿，这些均是引起终末期肾功能衰竭的重要原因。

随着分子生物学技术的发展和人类基因组计划的完善，目前国内外许多研究人员发现IgAN的进展及易感性可能与某些基因的多态性相关[2,3]。本文就原发性IgAN的基因多态性研究进展做进一步的探讨，现综述如下。

1Megsin基因

Megsin，又称丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂B7(SER-PINB7)，是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的一个成员，它在肾小球系膜细胞中特异性地表达。若该基因过度表达，则易造成肾小球系膜基质的损伤、系膜细胞的功能障碍以及免疫复合物的沉积。我国学者夏运风等[4]经过相关研究发现，Megsin基因3’非转运端C2093T和C2180T的等位基因与中国人的IgAN的易感性有密切的联系，并且它们与中国人的IgAN的进展性也有所关联。韩国学者Lim CS对260例IgAN患者的Megsin基因3’非转运端C2093T和C2180T的等位基因进行了检测并随访，结果发现虽然C2093T和C2180T的基因型频率及等位基因频率与健康对照组之间比较差异无统计学意义，但是C2093T CC基因型和C2180T TT基因型与韩国人的IgAN的进展性有一定的联系[5]。另外，我国学者王朝晖[6]的研究发现，IgAN易感性与Megsin基因的外显子1267G/A密切相关，且其AA和AG基因型是IgAN的危险性因素。因此，Megsin基因与IgAN之间有一定的联系，但目前相关文献不多，需进一步研究。

2肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)基因

肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)是人体内调节水和电解质平衡、血压的重要因素。早在100多年前就有学者对肾素进行研究，20世纪70年代经典RAS的主要成分被定义，且许多研究表明，RAS基因中血管紧张素II-1型受体(rennin angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)

基因、血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)基因和血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)基因的多态性与IgAN的发生、发展以及预后都具有密切的联系。

2.1　AT1R基因

AT1R广泛分布于肝脏、心脏、肾脏的血管平滑肌上，是介导RAS主要活性成份血管紧张素Ⅱ的受体。AT1R基因位于3q21-25，可编码一个356个氨基酸的蛋白质，编码区全长1 kb，只有1个外显子，无内含子。目前对外显子进行变异分析，已发现5种基因多态性，即A1166C，T573C，A 1062G，G1517T和A1878G，其中A1166-C基因多态性与原发性肾小球疾病有关[7]。Woo等[8]研究发现AT1R基因A1166C的多态性与IgAN的发病及病情严重程度无明显相关。但有研究报道发现， AT1R基因A1166C的多态性、AGT基因M235T以及ACE基因I/D的协同能够加速IgAN的病情[9]。

2.2　ACE基因

ACE基因可以分为缺失纯合型(DD)、插入纯合型(II)以及插入/缺失杂合型(I/D)3种类型。大多数研究结果发现，ACE中的D等位基因与IgAN的发展存在着密切的相关性，但是它并不是IgAN发生的原因。有些学者将AGT基因MT+TT基因型、AT1R基因的AA+AC基因型和ACE基因ID+DD基因型做了联合性作用研究，结果发现这三种基因型与IgAN的易感性明显相关，甚至可以作为标志性基因[10]。Qin YH等人的一项Meta分析研究发现，亚洲人患IgAN的风险性与血管紧张素转换酶基因中的D等位基因和DD基因型有明显的相关性，但是它与IgAN的发展无显著性关联[11]。

2.3　AGT基因

AGT基因是编码基因位于1q42-43的肾素的底物，并且发现该基因的编码区存在M235T基因多态性，且TT、MT基因型水平明显高于MM型，该基因的-20处还存在着A/C多态性。有研究指出，AGT基因是高加索人IgAN病人病情进展的关键指标[12]。Takamatsu等[13]专家学者在研究过程中，以23名IgAN肾小球肾炎病人与8名轻微病变型肾小球肾炎患者为研究对象，结果表明AGT基因在IgAN病人的肾小球内皮细胞和系膜细胞中高表达。Nakanishi等[14]的研究发现日本儿童IgAN中AGT A -20C基因的AC/CC基因型比AA基因型病人的蛋白尿严重，表明该基因型参与日本儿童IgAN的发病机制。

3子宫球蛋白(uteroglobin,UG)基因多态性

UG是一种具有多种生物活性的类细胞因子样的蛋白质，由类固醇激素诱导黏膜上皮细胞分泌，其生理功能作用机制目前尚不清楚。IgAN患者的UG基因型可以分为38AA、38AG、38GG。吕继成的研究结果发现38GG基因型IgAN患者的发展速度较其他基因型快，而且预后较差[15]。在另一项研究中[16]，38AA基因型患者预后较差，故其很有可能是IgAN进展的危险因子之一。此外38GG基因型分布频率在伴有高血压的IgAN中显著高于38AA和38AG，这也就间接的表明UG中的38GG基因型与IgAN的进展和高血压的发生密切相关[17]。Lim等研究发现虽然UG基因多态性中38AG基因型与IgAN的易感性无明显相关，但是38AG基因型是IgAN病情发展的独立危险因素，它是IgAN病情发展的重要标记物[18]。

4人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)多态性

作为人体多态性最丰富的基因系统，研究发现HLA与多种疾病之间都存在一定的联系。HLA基因中，数HLA-I类、HLA-II类基因最为经典，其中HLA-II类基因由DR、DQ、DP三个亚区组成；HLA-I类基因包括A、B、C三个座位，产物为HLA-I分子。Berthoux在1978年首次指出HLA-Bw35基因参与IgAN的发病[19]。陈楠等发现IgAN患者HLA-DR4基因的频率较正常人显著性增高[20]。日本学者进行的一项研究显示，日本IgAN患者中，HLA-DRA基因SNP与IgAN发病明显相关[21]。

5细胞因子( cytokine，CK) 基因

细胞因子主要包括肿瘤坏死因子(TNF)，集落刺激因子(CSF)，白细胞介素(IL)，干扰素(INF)，生长因子和趋化性细胞因子等。近年来，在这些因子中发现TNF、IL以及生长因子与IgAN有一定的相关性。王牡丹[22]等应用序列特异引物引导的PCR反应(SSP-PCR)方法对IgAN患者的IL-10 基因启动子区域C-592 、G-1082位点的基因多态性进行研究，结果发现G-1082A 是我国IgAN的易感基因，而且其G等位基因很有可能是IgAN的遗传危险因素。韩国的一项研究结果显示，TNFA2/TNFA2 基因型是IgAN进展的一个危险因子，但它在健康人与IgAN 患者中的基因频率却无显著性差异，故它对IgAN的发生并不起作用[23]。在IgAN的易感性研究中，发现TNF2基因与其无相关性，IgAN的预后也与TNF2无关，且与疾病的起始活动、疾病的进展、长期的结果都无关，但高携带TNF2的人与严重的血尿病人有关。可以说在IgAN中，TNF-α的基因多态性不发挥任何作用，不是疾病进展的独立的危险因子，但是TNF-α和TNF-β在疾病的进程中没有主要的作用，却对疾病的产生有着重要的影响[24]。秦伟等研究发现，TGF-β1基因C-509T位点的T等位基因携带与 IgAN的发生有明显的相关性[25]。

6其他相关基因

6.1　甘露糖结合蛋白多态性

甘露糖结合蛋白(MBP)又称为甘露糖结合凝集素，是由肝脏合成和分泌的一种急性期蛋白，基因定位在10q11.2-21且54号密码子的单核苷酸存在着多态性。MBP是既参与天然免疫的机体防御分子，也是补体MBP途径的重要组成之一，甘露糖结合蛋白基因可发生G54-A变异，龚如军等[26]研究发现IgAN患者GAC等位基因携带者血清MBP水平均显著减低，且起病前常伴有前驱感染，同时发现IgAN患者肾小球大量免疫沉积与MBP基因GAC等位基因显著相关。

6.2　基质金属蛋自酶基因

基质金属蛋白酶(mat rixmetalloproteinase，MMP)是参与基质蛋白降解的蛋白分解酶中最重要的一种酶，目前已发现了16种，是肾脏内主要的基质降解酶体系。孙牡丹等[27]对中国长春地区汉族IgAN患者的MMP-9 C-1562T基因多态性与IgAN临床表现之间的关系进行了研究，发现IgAN患者的MMP -9 C-1562T基因多态性与IgAN患者的尿蛋白程度有相关性，但不影响其他临床及病理表现，亦与其预后无明显相关性。

6.3　纤溶酶原激活物抑制剂-1基因

在IgAN进展过程中，细胞外基质(ECM)增多是引起肾脏ECM积聚并导致肾纤维化的主要机制。纤溶酶原激活物抑制剂-1 (plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1) 的主要作用是抑制尿激酶型纤溶酶原激活物和组织纤维蛋白溶酶原激活剂，灭活纤溶酶原，其活性的改变能够调节细胞外基质的积聚与降解。韩丽红等[28]发现PAI-1 4G/4G基因型是内蒙地区IgAN发病的易感基因型，但PAI-14 G等位基因不是内蒙地区IgAN的易感基因。

6.4　G蛋白β3亚基C825T等位基因

近年来国外学者已证实G蛋白β3亚基(GNB3)C825T等位基因与IgAN的发病存在明显相关。章建娜等[29]应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术，研究GNB3 C825T基因多态性与原发性IgAN的易感性及病情严重程度之间的关系，发现其可能与IgAN的发病有关，提示该基因可能与IgAN的遗传易感性相关，而GNB3 C825T基因多态性与IgAN遗传易感性的相关的机制目前尚不明确，还有待进一步研究。

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(收稿日期：2014-05-29)

文章编号：1007-4287(2015)07-1237-03

*通讯作者