医学臭氧临床治疗进展

胥丽霞 杨改清 李晓昶 任菊敏郑州大学附属郑州中心医院 郑州 450000

医学臭氧临床治疗进展

胥丽霞 杨改清 李晓昶 任菊敏
郑州大学附属郑州中心医院 郑州 450000

医学臭氧；治疗进展；临床分析

臭氧一词来自于希腊语“OZEIN”，是指有气味的气体，自然界中的氧气被紫外线照射后，三个原子快速组合为臭氧，因此，臭氧是一种含有3个氧原子的不稳定气体，其无色、气味辛辣，在液体和固态情况下易爆炸，常温下的半衰期为20～40min，0摄氏度时的半衰期为140min，在水中的溶解度是氧气的10倍。在过去的很长时间里，臭氧一直被当成是一种有毒气体，直到16世纪以后，Wolff首先提出低浓度的臭氧是有治疗作用的概念［1］，之后关于臭氧的医学治疗价值逐渐被发掘出来。

1 臭氧的理化性质

臭氧稳定性差，常温下易自行分解为氧气和氧原子，其基本作用是保护人体免受紫外线伤害；臭氧有极强的氧化性，但工业用臭氧却是有害的。因此，臭氧即是一种有毒气体，也可被用来做医疗用途。臭氧对人体的利弊主要取决于臭氧治疗的浓度，目前的研究显示，臭氧治疗的浓度范围为20～80μg／mL（95％O2和5％O3）［2］。血液在臭氧下被暴露的时间不到30s钟即会增加细胞因子和还原性谷胱甘肽的生成，臭氧溶解到血液中可产生活性氧（Reactive oxygen species，ROS）和脂质氧化产物（Lipid oxidation products，LOP），而且还能刺激巨噬细胞和中性粒细胞释放炎症因子，如肿瘤坏死因子、白介素等［2］。臭氧治疗对机体有益的生理反应包括：增加三磷酸腺苷生成［3］、将谷胱甘肽转化为氧化型谷胱甘肽、2，3-二磷酸甘油酸升高，后者可促进血红蛋白氧合解离曲线的右移［4］、降低还原型谷胱甘肽的水平［5］等；同时，血液体外经臭氧处理后，在红细胞上发生很快的过氧化反应，使细胞膜的可塑性和通透性增加，从而增加膜的流动性，而且随着细胞膜负电荷的增加，红细胞沉降率降低，因此，臭氧能降低血黏度，但过长时间接触臭氧会对人体造成危害［6］，如可造成肺组织、皮肤等损伤，臭氧治疗的毒性反应主要来自于其过氧化反应，从而导致自由基和脂质过氧化酶的过度生成。Velio等研究表明，浓度过高会增加红细胞破碎溶解［7］，Ginanneschi等［8］报道长期接触低浓度臭氧的复印工人有早期神经功能损伤的表现。

2 臭氧的生理作用

臭氧具有复杂的作用机制，其基本的生理作用是强氧化性，和氧气一样具有氧化性及氧饱和作用，但臭氧比氧气的氧化性更强，水溶性更高。臭氧与血液混合后首先刺激红细胞发生改变，使红细胞通透性增加，增加血液流动性，另外，臭氧可以刺激白细胞内抗氧化物质的基因转录，提高细胞抗氧化能力以抵抗氧化应激反应。臭氧溶解到水中后在1～2min内很快［8］发生反应，产生一系列抗氧化物质，如活性氧（过氧化氢）、脂质氧化产物、丙二醛等［9］，另一方面，臭氧还可以刺激白细胞核内抗氧化物质基因的转录，导致抗氧化剂大量生成，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽氧化酶、亚铁血红蛋白酶等，这些物质可以清除体内产生的氧化物质和氧自由基［10-12］，后者参与多种疾病的氧化应激反应。

臭氧是欧洲发起的较为先进的治疗方法，150年前由德国化学家先贝因Schonebein首先发现，并认为它是一种有益的、可应用到医学治疗上的气体。1936年，法国医生P.Aubourg最早提倡将臭氧注入直肠治疗结肠炎［13］，之后臭氧逐渐被应用于临床上多种疾病的治疗中。臭氧的功效是多方面的，臭氧的作用主要集中在抗炎抗感染、止痛镇痛、氧化胆固醇、提高机体免疫力、向缺血组织供氧五个方面，目前，臭氧在医学的用途主要有：食物与水净化、病毒性肝炎、椎间盘突出症、缺血性疾病［14］、皮肤病、风湿性疾病、关节病、口腔疾病、心律失常、慢性阻塞性肺疾病等。

3 臭氧临床应用

3.1 臭氧与食物净化、消毒 最初，臭氧是被用来杀菌、消毒，第一次世界大战期间，一些德国士兵最早将臭氧用于治疗厌氧菌感染导致的气性坏疽，1936年，法国医生P.Aubourg最早提倡将臭氧注入直肠治疗结肠炎［13］。臭氧能在60s内杀灭环境中99.9％的细菌，包括放线菌、乳酸杆菌，但过长时间的暴露会增加蛋白质的变性，研究表明，臭氧杀菌的适宜时间为10～30s［15］。臭氧不仅能直接破坏细菌的细胞壁，而且能使细胞质变质，而对正常人体细胞没有破坏性，且酸性环境能增加其杀菌能力，臭氧不仅可以使受感染的病毒细胞氧化，而且可以改变病毒的转录活性，减少病毒蛋白的合成［16-17］。此外，臭氧消毒具有无污染、无残留等优点，因为臭氧生成的活性氧（ROS）是一种天然药物，不会对正常组织产生破坏，而且其杀菌能力较强，能够对抗各种病原微生物，包括对多种抗生素耐药的各种细菌。

3.2 臭氧与病毒性肝炎 尽管臭氧治疗病毒性肝炎的具体机制尚不明确，但临床治疗是有明确效果的［18］。臭氧具有改善微循环、促进细胞能量代谢及清除氧自由基等作用，但臭氧治疗肝炎主要机制在于其免疫调节作用，临床观察发现，臭氧有很好的降低肝酶、减轻黄疸的作用，欧洲于2000年开始批准将臭氧应用于肝炎的治疗，我国自2004年臭氧治疗肝病的会议在秦皇岛召开之后，臭氧治疗肝病的设备与技术才逐渐应用于临床。宁洪叶［19］等报道了臭氧治疗慢性乙型肝炎有一定疗效，而且其不良反应少。

3.3 臭氧与腰椎间盘突出 腰椎间盘突出症是困扰成年人的常见疾病，该病主要是由突出的髓核直接压迫神经根导致的临床综合症，且髓核对神经根有强烈的化学刺激性，引起神经根的无菌性化学炎症，由此引起剧烈的腰腿痛。经皮穿刺臭氧治疗腰椎间盘突出症已经成为一种成熟的技术，该治疗方法首先于1988年由意大利医师Verga应用，他采用了将臭氧注入腰大肌和椎旁间隙的方法治疗腰腿痛。臭氧是一种具有强氧化性的气体，能氧化分解髓核内的蛋白质多糖，蛋白多糖是一种大分子聚合物，是髓核的主要成分，因此，臭氧治疗可以使髓核溶解、坏死及缩小，减少髓核造成的压迫及化学刺激，因此具有很好的镇痛作用。另外，髓核的突出会活化周围的组织细胞、纤维母细胞、甚至软骨细胞，活化后的组织细胞合成细胞因子，如白细胞介素、肿瘤坏死因子等，后者可促进前列腺素E、血栓素及白三烯的释放，这些物质与临床症状的程度有着密切相关［20］。目前，臭氧用于治疗腰椎间盘突出症已经在国内外多家医院得到广泛开展，而且取得了很好的临床效果，其有效率可高达90％以上［21］，同时，臭氧治疗椎间盘突出症多采用微创治疗方式，其具有创伤小、并发症少、安全、高效等优势［22］，因此，被越来越多的病人接受。然而，该技术有一定的复发率，现在有些医院将臭氧与复方倍他米松注射液、等离子射频、胶原酶、经皮激光等联合治疗，大大提高了临床疗效、降低了复发率。胡伟华、高宗根等报道臭氧与胶原酶治疗腰椎间盘突出临床效果显著［23-24］，王文轩、杨汉丰等人［25］荟萃分析了目前臭氧与胶原酶治疗腰椎间盘突出症的相关文献，结果发现，臭氧与胶原酶治疗腰椎间盘突出症有显著的效果。Cosma Andreula等［20］将臭氧治疗腰椎间盘突出症的机制总结如下：（1）改善压迫组织的供血不足与淤血；（2）减少蛋白激酶的释放与增加免疫抑制相关细胞因子的释放；（3）抑制免疫反应和下调致痛介质；（4）裂解蛋白多糖，使髓核溶解、缩小。国内王春生教授等人［26］也得到了同样的结论。除此之外，该技术也被用于治疗骨性关节炎、肩周炎等颈肩腰腿痛疾病的治疗，同样取得了很好的临床效果。

3.4 臭氧与牙科疾病 臭氧的氧化性是氯化物的1.5倍，具有杀灭细菌、病毒和真菌等病原微生物的作用，而且能促进血液循环和提高免疫能力。利用该特点，臭氧被用来治疗多种牙科疾病［27］，包括牙周病、牙龈病、牙髓病及龋齿等。早在1950年，牙医Edward Fisch首次使用臭氧成功治愈一例牙科患者［28］，开创臭氧治疗牙科疾病的新篇章。Burke FJ［29］回顾分析了80篇有关臭氧治疗龋齿的研究报道，结果显示臭氧在杀菌和治疗根龋齿方面同样有效，Hayakumo S等报道了臭氧可以作为齿龈清创术的辅助治疗，能提高治愈率和杀菌率［30］。像抗生素一样，臭氧对细菌、真菌等病原体有杀伤作用，而且避免抗生素全身用药造成的多种不良反应，同时具有创伤小、痛苦小等优点，易被患者接受。目前臭氧水、臭氧油被广泛地应用于日常生活和牙科疾病的治疗中，臭氧水的用途有：消毒剂、漱口水、止血、净化骨与软组织的伤口、促进伤口周围血液循环和提高伤口周围温度而促进伤口愈合。

3.5 臭氧与缺血性疾病 臭氧化的自体血液回输入患者体内后，生成的脂质氧化物与谷胱甘肽、半胱氨酸、白蛋白与血红蛋白等发生作用，生成S-亚硝基硫化物和S-亚硝基血红蛋白，后二者具有扩张血管的作用，因此能用于缺血性疾病的治疗。研究表明，臭氧具有抗缺血及恢复神经损伤的作用。臭氧具有改善血液的血流状态、促进红细胞的糖酵解及三磷酸腺苷（ATP）的生成、为缺血组织携带氧、释放前列环素及一氧化氮等血管舒张因子、促进血小板释放生长因子、提升抗氧化物酶的含量［3］等多种生理作用。目前国内外已将臭氧用于治疗缺血性心脑血管病领域，于艳杰等发现臭氧治疗缺血性疾病的具体机理为：消除脑组织缺氧引起的脑水肿、提高氧饱和、改善血液循环、激活红细胞、恢复细胞功能、降低红细胞的渗透性、降低血黏度、改善血液中血小板的聚集方式、抑制血栓形成、氧化血管壁的脂质及增加血管弹性等，目前已经有大量的临床试验证实了臭氧治疗缺血性脑卒中的显著临床疗效，Clavo B等对缺血性脑卒中患者应用臭氧治疗前后行头MRI或头CT检查，对比观察结果未发现明显改变，但单光子射出计算机断层成像（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）和正子射出断层成像（Positron Emission Tomography，PET）却显示臭氧治疗后脑组织的代谢和灌注得到明显改善，临床症状也有所缓解；臭氧用于治疗指端缺血性疾病同样取得很好的临床效果。目前国内一些医院已经将臭氧用于治疗脑梗死、冠心病、肢端缺血性疾病等临床治疗中。

此外，臭氧还可以用于治疗临床上其他疾病，如皮肤病、妇科感染、糖尿病足、哮喘等，臭氧可产生大量的氧自由基及活性氧，因此能促进伤口的愈合，而且，臭氧治疗还能够改善患者代谢和免疫功能，刺激合成多种生长因子，促进康复；利用臭氧能发挥免疫调节活性的特性，臭氧被用来治疗哮喘。

4 臭氧治疗方式

臭氧治疗主要分为全身疗法和局部疗法。全身疗法包括：自体血液疗法、臭氧化生理盐水静脉输入、臭氧混合气直肠吹入；局部疗法包括：臭氧混合气皮下注射、臭氧混合气肌内注射、臭氧混合气关节四周和关节内注入、臭氧混合气动脉及静脉内注射、臭氧放射疗法、臭氧化的生理盐水或蒸馏水口服、臭氧化油外敷等。本文主要介绍臭氧大自血疗法，该方法由德国医生Horst Kife首先提出，德国赫尔曼公司根据Horst Kife的臭氧自血疗法理论开发研制出一种高压臭氧治疗设备，即是目前应用的臭氧发生器。目前国内的大多数医院采用该设备。臭氧自血疗法的过程：应用专用采血袋，采取患者肘中静脉血100mL，然后与预先设定浓度（47μg／mL）的O3混合气体按1：1的比例混合，通过5min的混合，血液已经充分的臭氧化，最后用约15min将血液回输患者体内，1次／d，10次为一疗程。该治疗方法 不良反应小，主要不良反应是静脉穿刺疼痛、局部皮下淤血，后者多由于穿刺部位按压时间短所致。

综上所述，臭氧治疗有很广阔的临床治疗领域，但是过高浓度和过长时间的臭氧接触仍会产生一定的毒性反应，掌握好臭氧治疗的浓度及时间是临床应用臭氧治疗的关键。目前臭氧的具体作用机制尚未完全明确，这也正是限制臭氧临床应用主要原因，但是，臭氧治疗很多疾病已经获得了很好的临床疗效，且臭氧有多种生物学作用，能用于多种疾病，特别是缺血性疾病、腰椎间盘突出症、皮肤病、病毒性肝炎等。当然臭氧治疗也有禁忌证如甲状腺疾病、凝血功能障碍血小板少、臭氧过敏等。随着臭氧治疗技术的逐步完善，臭氧治疗有很好的应用前景。

［1］Wolff S.Aspects of the adaptive response to very low doses of radiation and other agents［J］.Mutat Res，1996，358（2）：135-142.

［2］Bocci V，Zanardi I，Travagli V.Ozone：a new therapeutic agent in vascular diseases［J］.Am J Cardiovasc Drugs，2011，11（2）：73-82.

［3］Borrelli E，Bocci V.Visual Improvement Following Ozonetherapy in Dry Age Related Macular Degeneration：a Review［J］.

Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol，2013，2（2）：47-51.［4］Bocci V，Zanardi I，Travagli V.Oxygen／ozone as a medical gasmixture.A critical evaluation of the various methods clarifies positive and negative aspects［J］.Med Gas Res，2011，1（1）：6.［5］Tylicki L，Nieweglowski T，Biedunkiewicz B，et al.The influence of ozonated autohemotherapy on oxidative stress in hemodialyzed patients with atherosclerotic ischemia of lower limbs ［J］.Int J Artif Organs，2003，26（4）：297-303.

［6］Jerrett M，Burnett RT，Pope CA，et al.Long-term ozone exposure and mortality［J］.N Engl J Med，2009，360（11）：1 085-1 095.

［7］Velio BocciCA.Ozone as Janus：this controversial gas can be either toxic or medically useful［J］.Mediators of Inflammation，2013，（1）：3-11.

［8］Ginanneschi F，Cervelli C，Milani P，et al.Ventral and dorsal root injury after oxygen-ozone therapy for lumbar disk herniion［J］.Surg Neurol，2006，66（6）：619-620.

［9］Long EK，Picklo MJ Sr.Trans-4-hydroxy-2-hexenal，aproduct of n-3fatty acid peroxidation：make some room［J］.HNE Free Radic Biol Med，2010，49（1）：1-8.

［10］Sagai M，Bocci V.Mechanisms of Action Involved in Ozone Therapy：Is healing induced via a mild oxidative stress［J］.Med Gas Res，2011，20（1）：29.

［11］Bocci V.How a calculated oxidative stress can yield multiple therapeutic effects［J］.Free Radic Res，2012，46（9）：1 068-1 075.

［12］Pecorelli A，Bocci V，Acquaviva A，et al.NRF2activation is involved in ozonated human serum upregulation of HO-1in endothelial cells［J］.Toxicol Appl Pharmacol，2013，267（1）：30-40.

［13］何晓峰.臭氧治疗：历史、现状与未来［J］.中国介入影像与治疗学，2005，2（5）：389-391.

［14］Wentworth P，Nieva J，Takeuchi C，et al.Evidence for ozone formation in human atherosclerotic arteries［J］.Science，2003，302（5 647）：1 053-1 056.

［15］Elvis AM，Ekta JS.Ozone therapy：A clinical review［J］.J Nat Sci Biol Med，2011，2（1）：66-70.

［16］Seidler V，Linetskiy I，Hubalkova H，et al.Ozone and Its Usage in General Medicine and Dentistry.A Review Article［J］.Prague Medical Report，2008，109（1）：5-13.

［17］Gupta G，Mansi B.Ozone therapy in periodontics［J］.Journal of Medicine and Life，2012，5（1）：59-67.

［18］Gu Xibing，Yang Xiaojuan，Zhu Hongying，et al.Effect of medical ozone therapy on renal blood flow and renal function of patients with chronic severe hepatitis［J］.Chin Med，2010，123（18）：2 510-2 513.

［19］宁洪叶，彭福江，周福元.医用臭氧治疗慢性乙型病毒性肝炎［J］.南方医科大学学报，2009，29（6）：1 277-1 278.

［20］Cosma Andreula.Ozone therapy［J］.Neuroradiology，2011，53 （1）：S207-S209.

［21］Alexandre A，Coro L，Azuelos A，et al.Intradiscal injection of O2-O3to treat lumbar disc herniations.Results at five years ［J］.Rivista Italiana di Ossigeno Ozonotherapia，2002，1（2）：165-169.

［22］Gallucci M，Limbacci N，Zugaro L，et al.Sciatica：treatment with intradiscal and intraforaminal injections of steroid and oxygen-ozone versus steroid only［J］.Radiology，2007，242 （3）：907-913.

［23］胡伟华，陈安民，郭风劲，等.臭氧联合胶原酶治疗腰椎间盘突出症的疗效观察［J］.实用医学杂志，2010，26（2）：216-218.

［24］高宗根，殷世武，项廷淼，等.臭氧联合胶原酶注射与单纯臭氧治疗腰椎间盘突出症的疗效观察［J］.介入放射学杂志，2011，20（1）：42-44.

［25］王文轩，杨汉丰，杜勇，等.臭氧与胶原酶治疗腰椎间盘突出症的荟萃分析［J］.介入放射学杂志，2013，22（1）：40-45.

［26］王春生，张维斌.臭氧注射治疗椎间盘突出的临床进展［J］.颈腰痛杂志，2010，31（5）：381-383.

［27］Nogales CG，Ferrari PH，Kantorovich EO.Ozone therapy in medicine and dentistry［J］.J Contemp Dent Pract，2008，9（4）：75-84.

［28］Bozana LM，Arinka MS，Danijela M，et al.Ozone application in dentistry［J］.Archives of Medical Research，2009，40（2）：136-137.

［29］Burke FJ.Ozone and caries：：a review of the literature［J］.Dent Update，2012，39（4）：271-272；275-278.

［30］Hayakumo S，Arakawa S，Mano Y，et al.Clinical and microbiological effects of ozone nano-bubble water irrigation as an adjunct to mechanical subgingival debridement in periodontitis patients in a randomized controlled trial［J］.Clin Oral Investig，2013，17（2）：379-388·

（收稿2014-04-11）

R840.5

A

1673-5110（2015）02-0139-03