银屑病生物制剂及小分子抑制药治疗研究进展

张 昕，赵梓纲，李承新

（解放军总医院皮肤科，北京 100853）

·专家论坛·

银屑病生物制剂及小分子抑制药治疗研究进展

张 昕，赵梓纲，李承新

（解放军总医院皮肤科，北京 100853）

随着对银屑病发病机制研究的不断深入，近年来生物制剂及小分子抑制剂因其可抑制银屑病的关键发病环节而逐渐被广泛使用。本文从生物制剂及小分子抑制剂治疗的角度，对其临床相关药物的研究进展进行整理总结，为其临床应用提供依据。

银屑病；生物制剂；小分子抑制剂；药品不良反应

银屑病是皮肤科的常见病、多发病，病情顽固，难以治愈，对患者的身心健康影响较大。目前认为银屑病是多基因遗传背景下的自身免疫紊乱性疾病，其发病主要与T细胞介导的免疫有关，致病过程包括初始T细胞活化为记忆-效应T细胞，记忆-效应T细胞进入循环移行至皮肤，分泌细胞因子发挥多种生物功能，诱发免疫系统失衡，启动自身免疫反应，导致角质形成细胞过度增殖和角化不全[1]。银屑病的治疗主要以抑制皮肤炎症，调节角质形成细胞增殖周期的对症治疗为主。本文从生物制剂及小分子抑制剂治疗的角度，对其临床相关药物的研究进展进行汇总整理，旨为临床合理应用该类药物提供理论参考。

1 作用于T细胞的药物

1.1 阿法西普（alefacept）

阿法西普是由纯人源重组的人白细胞功能相关抗原-3（leucocyte function related antigen-3，LFA-3）与人免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc段构成的融合蛋白（LFA-3/IgG1），与CD45RO+记忆效应T细胞表面的CD2分子结合后可阻断抗原递呈细胞的LFA-3及T细胞上的CD2分子间信号，阻断T细胞活化，诱导效应性T细胞凋亡[2]；并且有抑制T细胞活化和选择性减少记忆T细胞的双重作用机制，从而减轻银屑病病变部位的炎性反应。阿法西普于2003年成为首个获得美国FDA批准用于银屑病治疗的生物制剂，推荐用法：15 mg，肌肉注射，每周1次，连续用药12周，间隔12周后可进行新一轮的治疗，适用于中重度慢性斑块型银屑病，可使患者病情长期得到缓解[3]。

1.2 依法利珠单抗（efalizumab）

依法利珠单抗是抗白细胞功能相关抗原LFA-1的亚单位CD11a（anti-CD11a）的重组人源化单克隆IgG1抗体，通过抑制LFA-1与细胞间黏附因子的结合，影响T细胞的活化、黏附和迁移，进而抑制免疫反应；阻断LFA-1与抗原递呈细胞、活化的角质形成细胞上细胞间黏附分子（ICAM）和血管内皮细胞的结合，阻断T细胞活化的第二信号以及T细胞迁移到外周皮肤组织[4]。2009年依法利珠单抗由于可增加进行性多灶性白质脑病的风险及可发生严重感染而退出市场。

2 肿瘤坏死因子抑制药

2.1 依那西普（etanercept）

依那西普是一种重组全人源可溶性肿瘤坏死因子（TNF-α）受体蛋白，由人TNF受体P75（p75 TNF）的细胞外部分与人IgG1的结晶片段（Fc段）经基因工程融合组成的二聚体融合蛋白。能竞争性地与可溶性的TNF-α和TNF-β结合，阻断TNF-α与其受体结合，使之丧失生物活性，抑制由TNF-α受体介导的炎症反应和免疫反应。在银屑病的治疗中可有效地减少表皮厚度，并诱导银屑病角质形成细胞凋亡。依那西普可抑制血管内皮细胞中NF-kB，Bcl-xL和Bcl-2的表达[5]，并且诱导银屑病血管内皮细胞凋亡，减少皮肤内血管生成[6]。目前认为IL-23/Th17轴在银屑病免疫机制中发挥关键作用，其对疾病状态有维持作用并可引起中性粒细胞浸润[7]。接受依那西普治疗后，银屑病患者Th17比例、血清IL-17水平及PASI评分均明显降低[8]，说明依那西普对Th17细胞有抑制作用。2004年FDA批准该药用于治疗中重度银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、银屑病关节炎和复发银屑病，推荐用法：25 mg皮下注射，每周2次；或50 mg皮下注射，每周1次，3个月后给予维持剂量50 mg每周1次。依那西普耐受性良好，常见ADR为局部注射反应、瘙痒、头痛、腹泻、感染等。

2.2 英夫利昔单抗（infliximab）

英夫利昔单抗是一种抗TNF-α的鼠-人嵌合单克隆抗体，由鼠源性IgG的Fab段与人源性IgG的Fc段部分嵌合而成。人源性序列占75%，鼠源性序列占25%，对可溶性及细胞膜表面的TNF-α都具有高亲和性。通过细胞毒作用杀伤膜表面含TNF-α的细胞，使TNF-α失去生物学活性，通过诱导活化T细胞凋亡及抑制炎性反应介质的产生而发挥治疗作用。临床观察证实，英夫利昔单抗起效快，一般2周内可明显改善患者症状，治疗中重度银屑病临床治愈率可达73%，银屑病患者的PASI评分比治疗前平均降低89.3%[9]。2006年FDA批准该药用于治疗中重度银屑病，推荐用法：第0、2、6周5 mg·kg-1缓慢静脉滴注，以后每8周静滴1次。ADR主要有局部注射反应、皮疹、发热、关节炎、淋巴结肿大等。

2.3 阿达木单抗（adalimumab）

阿达木单抗是一种重组的完全人源性IgG1单克隆抗体，可特异性地与游离型及膜结合型的TNF-α结合，阻断TNF-α与其受体P55和P75的结合。作用机制与英夫利昔单抗类似，但其免疫源性低，刺激机体产生中和抗体的能力弱。Menter等[10]报道阿达木单抗治疗中重度银屑病，PASI评分比治疗前平均降低75%，其中50%患者PASI评分与治疗前相比降低90%以上，25%患者完全缓解。临床观察显示阿达木单抗效果稍弱于英夫利昔单抗，但优于依那西普[11]。推荐用法：第1周，80 mg皮下注射；第2周及以后，每2周40 mg，疗效欠佳可每周40 mg。其ADR发生较少，主要是局部注射反应。患者依从性及耐受性较高，但应警惕上呼吸道感染、潜在结核感染和肿瘤发生的风险。

2.4 戈利木单抗（golimumab）

戈利木单抗是TNF-α的全人源化IgG1单克隆抗体，与游离型及膜结合型TNF-α均有高度亲和力，通过特异性结合，阻断TNF-α与其受体的相互作用，使其失去生物活性。2009年FDA 批准该药用于治疗中重度银屑病。临床观察报道，戈利木单抗50 mg皮下注射，每月1次，共治疗6次，银屑病患者临床症状和影像学检查均有明显的改善[12]。推荐用法：50 mg皮下注射，每月1次。该药最常见的ADR为上呼吸道感染和局部注射反应，但也要警惕严重感染、心脏衰竭、淋巴瘤、神经系统疾病的发生风险。

2.5 赛妥珠单抗（certolizumab）

赛妥珠单抗是一种聚乙二醇Fab-9片段人源化抗原结合片段的抗TNF-α单克隆抗体，缺乏Fc片段且不诱导抗体依赖的细胞毒性T细胞或巨噬细胞中补体的激活或凋亡，但能阻断TNF-α与细胞表面受体的相互作用，使其失去活性，但不能结合TNF-β。2008年FDA批准该药用于中重度克罗恩病和类风湿关节炎，且在停药后复发患者仍能再次达到良好的疗效[13]，目前正在进行银屑病和银屑病性关节炎的Ⅲ期临床试验，其安全性和有效性目前尚未得到确认。推荐用法：200 mg或400 mg皮下注射，隔周1次。其常见的ADR是鼻咽炎，皮肤瘙痒和头痛。

2.6 奥那西普（onercept）

奥那西普是重组人源性p55单体的TNF受体蛋白，可与血清和滑囊液中游离的TNF-α结合，限制其发挥作用。奥那西普已进入Ⅱ期临床试验，银屑病及银屑病关节炎临床表现改善率均得到满意效果。推荐用法：50 mg或100 mg皮下注射。

3 白介素IL-23/IL-12拮抗药

3.1 乌司奴单抗（ustekinumab）

乌司奴单抗是IL-12和IL-23的共同亚单位p40的全人源性单克隆IgG1抗体。IL-23/IL-12促进T细胞分别分化为Th1和Th17，其中IL-23刺激Th17细胞存活和增殖，而IL-12特异性地促进Th1淋巴细胞和细胞毒T细胞的生长和分化。乌司奴单抗能够抑制IL-23/ IL-12与其受体结合，阻断IL-12和IL-23的信号转导通路，减少Th1和Th17的数量，阻断初始T淋巴细胞向Th1及Th17分化。乌司奴单抗可减少皮肤中IL-12 p40、IL-23 p19和INF-γ在mRNA水平的表达，抑制IL-12和IL-23诱导的INF-γ、IL-17A、TNF-α、IL-2和IL-10的分泌[14]。乌司奴单抗还可间接地减少IL-17的产生，进一步抑制银屑病皮损中性粒细胞聚集[15]。2009年FDA批准该药用于治疗中重度斑块状银屑病。多项临床研究发现，乌司奴单抗治疗银屑病疗效优于依那西普，且对依那西普治疗无缓解的患者仍能得到良好效果[16-18]。推荐用法：第0和4周，45 mg（体质量≤100 kg）或90 mg（体质量＞100 kg）皮下注射；此后每12周重复用药1次，若疗效欠佳，可增加剂量至每8周用药1次。ADR包括上呼吸道感染、头痛、疲劳、腹泻、眩晕[19]。

3.2 布雷奴单抗（briakinumab）

布雷奴单抗是IL-23/IL-12共同亚单位p40的全人源性单克隆IgG1抗体，作用机制类似于乌司奴单抗。在一项Ⅲ期临床试验中，有7例具有高危因素的受试者发生了严重的心血管事件，因此该药物生产企业于2011年撤回了向FDA及欧盟药审委批准该药的申请。

4 IL-17A及其受体拮抗药

4.1 Secukinumab（AIN457）

Secukinumab是一种高度选择性的IL-17A全人源化单克隆IgG1k抗体。选择性中和参与银屑病进展的细胞因子IL-17A，减轻炎症反应的作用。该药物正在进行Ⅲ期临床试验，两个双盲试验结果表明，Secukinumab静脉注射12周后达到PASI75标准的比例为300 mg组81.6%和77.1%，150 mg组71.6%和67.0%，明显优于安慰剂组和依那西普组[20]。大多数ADR是可耐受的，主要是鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染[21]。

4.2 Ixekizumab（LY2439821）

Ixekizumab是一种人源性抗IL-17A的单克隆IgG4抗体，可选择性地结合并中和IL-17A，阻断角质形成细胞产生β-防御素、细胞因子、抗微生物肽细胞因子及趋化因子，减轻银屑病皮损。此药物正在进行Ⅲ期临床试验，Ixekizumab对中重度银屑病患者疗效更好。试验结果表明，前8周，每2周皮下注射1次，之后每4周注射1次，12周后达到PASI75标准的比例为150 mg组82%、75 mg组83%、25 mg组77%[22]。ADR主要为鼻炎、上呼吸道感染、头痛及注射部位的局部反应。

4.3 Brodalumab（AMG827）

Brodalumab是一种人源性抗IL-17A受体的IgG2单克隆抗体，能结合并阻断通过IL-17A受体的信号，有效缓解中重度斑块状银屑病。该药物正在进行Ⅱ期临床试验，试验结果表明，140 mg或210 mg每2周和280 mg每4周皮下注射1次，12周后PASI评分改善分别为85.9%、86.3%、76.0%[23]，最常见的ADR为鼻咽炎、上呼吸道感染、局部注射反应和嗜中性粒细胞减少。

5 小分子抑制药

5.1 磷酸二酯酶4抑制药

磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）在水解细胞内的cAMP过程中起着关键的作用。PDE有8个家族，其中PDE4是炎性细胞中的主要PDE，且由角质形成细胞表达。PDE4抑制药阿普斯特（apremilast）可增加细胞内cAMP浓度，减少促炎细胞因子的产生，如抑制T细胞分泌TNF-α和IFN-γ，抑制外周单核细胞和淋巴细胞分泌IL-2[24]，并产生抗炎细胞因子IL-10[25]。阿普斯特可显著抑制表皮细胞的增殖，降低表皮的厚度，减少人类白细胞抗原-DR、细胞间黏附分子在银屑病皮损上的表达，从而缓解银屑病症状[26]。阿普斯特已进入Ⅲ期临床试验，40 ～ 60 mg口服，每天1次，24周后病情获得显著性的改善[27]。该药常见的ADR为腹泻、头痛、胃肠症状和鼻咽炎。

5.2 Janus激酶抑制药

Janus激酶（Janus kinase，JAK）是一个细胞信号分子家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成。细胞因子受体信号传输需要JAK家族的辅助，JAK1和JAK2涉及INF的信号传导，JAK3则在IL-2、IL-7、IL-6、IL-15和IL-21信号的传导中起作用[28]，而这些细胞因子对淋巴细胞的生长、存活和生物学作用起着重要作用。JAK抑制药干扰细胞因子受体信号的传导，调整了免疫反应，抑制了免疫细胞激活和炎症反应[29-31]。托法替尼（tofacitinib）是口服的JAK抑制药，可选择性地抑制JAK1和JAK3，使细胞因子受体信号沉默，抑制Th1和Th17响应。该药已经完成Ⅲ期临床试验，15 mg口服，每日2次，12周后取得了较为满意的效果[32]。INCB018424是外用的JAK抑制药，可选择性抑制JAK1和JAK2，抑制细胞因子如IL-17、IL-20、IL-22和IFN-γ[33-34]，耐受性良好。其他JAK抑制药如Ruxolitinib、Baricitinib、ASP015K、CEP33779、R348以及VX-509等已经开展了不同阶段的斑块型银屑病的临床试验，并取得了较为满意的效果。

5.3 蛋白激酶C抑制药

蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）在信号级联反应和适应性免疫系统中起着重要的作用。PKC调节免疫过程中淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞的形成、分化和激活。PKC抑制药Sotrastaurin（AEB071）可抑制T细胞的早期活化和IL-2的产生，拮抗IL-17和IFN-γ的效应，增强调节T细胞的反应。临床研究表明，Sotrastaurin可改善银屑病的临床症状，耐受性良好[35]。

5.4 丝裂原激活的蛋白激酶抑制药

丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）在细胞分化、增殖和炎性反应中起重要作用。p38-MAPK在TNF-α的生物合成中起着关键作用，BMS-582949作为p38-MAPK抑制药已进入Ⅱ期临床试验。

5.5 阿吡莫德（apilimod）

阿吡莫德是一种小分子药物，可有效抑制IL-12、IL-23和多种细胞因子在损伤皮肤的合成，还可促进抗炎细胞因子IL-10的合成，并抑制Th1在免疫反应中的作用。

5.6 神经生长因子抑制药

应激或精神紧张时银屑病皮损处神经生长因子大量聚集，其在血管生成、黏附分子表达、T细胞活化、角质形成细胞增殖中起重要作用。K252a是神经生长因子受体阻滞药，临床观察发现K252a可改善银屑病症状。

6 调节细胞因子平衡的生物制剂

6.1 重组人IL-10

重组人IL-10是人体多种细胞产生的重要免疫调节细胞因子，具有免疫抑制、调节多种免疫细胞的分化和增殖、调理免疫刺激的功能，同时也具有抗炎、清除感染和非感染的颗粒的作用；可抑制Th1细胞的免疫应答，增强Th2细胞的免疫应答，调节Th1与Th2细胞的平衡；还可抑制抗原呈递过程，抑制CD4+细胞的增殖。小样本重组人IL-10治疗银屑病患者症状得到缓解。

6.2 奥普瑞白细胞介素

奥普瑞白细胞介素是重组人IL-11，通过抑制IL-12诱导TNF-γ产生，抑制Th1型反应，增强Th2型反应，对巨噬细胞和I型T淋巴细胞的功能部位有直接作用，减少TNF-α、IL-1β等多种炎性因子的产生，减轻炎症反应且改善了角质形成细胞增生，减少皮损内T淋巴细胞浸润，缓解银屑病的症状。

7 ABX-IL-8

IL-8能趋化中性粒细胞和T细胞向银屑病皮损处迁移，并能增强T淋巴细胞的致炎作用，使角质形成细胞异常增殖，还能促进皮肤组织微血管的生成。ABX-IL-8是一种抗IL-8抗体，它能中和IL-8，阻断IL-8的生理作用，从而达到治疗银屑病的目的。推荐用法：3.0 mg·kg-1静脉给药，每3周1次，患者的皮损得到明显改善，多数患者有良好的耐受性。

8 T肽

T肽（peptide T）是位于HIV包膜蛋白gp120V2区的一个8肽分子，可以减少角质形成细胞表达ICAM-1，抑制角质形成细胞增殖和刺激其分化，并可促进人Th2细胞系产生IL-10，从而减轻银屑病的炎症。

9 展望

银屑病的治疗很长时间以来都依赖于非特异性抗炎药物及免疫抑制剂，而生物制剂是除辅料外不含传统化学药物的一类新型药物，为银屑病的治疗提供了新的手段。近年来出现的小分子抑制药治疗银屑病安全有效，且具有口服给药、制备简单和价格便宜等优势。随着对银屑病发病机制的进一步深入研究，必将会出现选择性更强、疗效更佳、价格更低的生物制剂及小分子抑制药，为银屑病的治疗带来新的希望。

[1] Mitra A, Fallen RS, Lima HC. Cytokine-based therapy in psoriasis[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2013, 44(2): 173-182.

[2] Sugiyama H, McCormick TS, Cooper KD, et al. Alefacept in the treatment of psoriasis[J]. Clin Dermatol, 2008, 26(4): 503-508.

[3] Dunn LK, Feldman SR. Alefacept treatment for chronic plaque psoriasis[J]. Skin Therapy Lett, 2010, 15(4): 1-3.

[4] Colsman A, Carrascosa JM, Ferrandiz C, et al. Successful treatment of recalcitrant palmoplantar psoriasis with efalizumab[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2008, 22(9): 1131-1134.

[5] Avramidis G, Krüger-Krasagakis S, Krasagakis K, et al. The role of endothelial cell apoptosis in the effect of etanercept in psoriasis[J]. Br J Dermatol, 2010, 163(5): 928-934.

[6] Tatlican S, Arikok A, Gulbahar O, et al. Etanercept does not have an apoptosis-inducing effect on psoriatic keratinocytes[J]. J Dermatolog Treat, 2010, 21(5): 306-310.

[7] Oppmann B, Lesley R, Blom B, et al. Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12[J]. Immunity, 2000, 13(5): 715-725.

[8] Caproni M, Antiga E, Melani L, et al. Serum levels of IL-17 and IL-22 are reduced by etanercept, but not by acitretin, in patients with psoriasis: a randomized-controlled trial[J]. J Clin Immunol, 2009, 29(2): 210-214.

[9] Smolen JS, Emery P. Infliximab: 12 years of experiences[J]. Arthritis Res Ther, 2011, 13(Suppl 1): S2.

[10] Menter A, Tyring SK, Gordon K, et al. Adalimumab therapy for moderate to severe psoriasis: a randomized, controlled phaseⅢtrial[J]. J Am Acad Dermatol, 2008, 58(1): 106-115.

[11] Reich K, Burden AD, Eaton JN, et al. Efficacy of biologics in the treatment of moderate to severe psoriasis: a network metaanalysis of randomized controlled trials[J]. Br J Dermatol, 2012, 166(1): 179-188.

[12] Kavanaugh A, van der Heijde D, McInnes IB, et al. Golimumab in psoriatic arthritis: one-year clinical efficacy, radiographic, and safety results from a phaseⅢ, randomized, placebo-controlled trial[J]. Arthritis Rheum, 2012, 64(8): 2504-2517.

[13] Reich K, Ortonne JP, Gottlieb AB, et al. Successful treatment of moderate to severe plaque psoriasis with the PEGylated Fab'certolizumabpegol: results of a phaseⅡrandomized, placebocontrolled trial with a re-treatment extension[J]. Br J Dermatol, 2012, 167(1): 180-190.

[14] Reddy M, Davis C, Wong J, et al. Modulation of CLA, IL-12R, CD40L, and IL-2Ralpha expression and inhibition of IL-12 and IL-23 induced cytokine secretion by CNTO 1275[J]. Cell Immunol, 2007, 247(1): 1-11.

[15] Ivanov II, Zhou L, Littman DR. Transcriptional regulation of Th17 cell differentiations[J]. Semin Immunol, 2007, 19(6): 409-417.

[16] Di Meglio P, Nestle FO. The role of IL-23 in the immunopathogenesis of psoriasis[J]. F1000 Biol Rep, 2010, 2: 40.

[17] Gottlieb A, Menter A, Mendelsohn A, et al. Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial[J]. Lancet, 2009, 373(9664): 633-640.

[18] Griffiths CE, Strober BE, van de Kerkhof P, et al. Comparison of ustekinumab and etanercept for moderateto-severe psoriasis[J]. N Engl J Med, 2010, 362(2): 118-128.

[19] Gordon KB, Papp KA, Langley RG, et al. Long-term safety experience of ustekinumab in patients with moderate to severe psoriasis (PartⅡof Ⅱ): results from analyses of infections and malignancy from pooled phaseⅡandⅢclinical trials[J]. J Am Acad Dermatol, 2012, 66(5): 742-751.

[20] Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, et al. Secukinumab in plaque psoriasis-results of two phase 3 trials[J]. N Engl J Med, 2014, 371(4): 326-338．

[21] Rich P, Sirgurgeirsson B, Thaci DP, et al. Secukinumab induction and maintenance therapy in moderate-to-severe plaque psoriasis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phaseⅡregimenfinding study[J]. Br J Dermatol, 2013, 168(2): 402-411.

[22] Ren V, Dao H Jr. Potential role of ixekizumab in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis[J]. Clini Cosme Investig Dermatol, 2013, 6: 75-80.

[23] Papp K, Leonardi C, Menter A, et al. Safety and efficacy of brodalumab for psoriasis after 120 weeks of treatment[J]. J Am Acad Dermatol, 2014, 71(6): 1183-1190.

[24] Schett G, Wollenhaupt J, Papp K, et al. Oral apremilast in the treatment of active psoriatic arthritis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Arthritis Rheum, 2012, 64(10): 3156-3167.

[25] Schett G, Sloan VS, Stevens RM, et al. Apremilast: a novel PDE4 inhibitor in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases[J]. Ther Adv Musculoskelet Dis, 2010, 2(5): 271-278.

[26] Schafer PH, Parton A, Gandhi AK, et al. Apremilast, a cAMP phosphodiesterase-4 inhibiter, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis[J]. Br J Pharmacol, 2010, 159(4): 842-855.

[27] Palfreeman AC, McNamee KE, McCann FE. New developments in the management of psoriasis and psoriatic arthritis: a focus on apremilast[J]. Drug Des Devel Ther, 2013, 7: 201-210.

[28] Ortiz-Ibáñez K, Alsina MM, Muñoz-Santos C. Tofacitinib and other kinase inhibitors in the treatment of psoriasis[J]. Actas Dermo-Sifiliograficas, 2013, 104(4): 304-310.

[29] Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050[J]. J Immunol, 2010, 184(9): 5298-5307.

[30] Gudjonsson JE, Johnston A, Ellis CN. Novel systemic drugs under investigation for the treatment of psoriasis[J]. J Am Acad Dermatol, 2012, 67(1):139-147.

[31] Ghoreschi K, Jesson MI, Li X, et al. Modulation of innate and adaptive immune responses by tofacitinib (CP-690, 550)[J]. J Immunol, 2011, 186(7): 4234-4243.

[32] Boy MG, Wang C, Wilkinson BE, et al. Double-blind, placebo controlled, dose-escalation study to evaluate the pharmacological effect of CP-690,550 in patients with psoriasis[J]. J Invest Dermatol, 2009, 129(9): 2299-2302.

[33] Quinta's-Cardama A, Vaddi K, Liu P, et al. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB018424: therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms[J]. Blood, 2010, 115(15): 3109-3117.

[34] Punwani N, Scherle P, Flores R, et al. Preliminary clinical activity of a topical JAK1/2 inhibitor in the treatment of psoriasis[J]. J Am Acad Dermatol, 2012, 67(4): 658-664.

[35] He X, Koenen HJ, Smeets RL, et al. Targeting PKC in human T cells using sotrastaurin (AEB071) preserves regulatory T cells and prevents IL-17 production[J]. J Invest Dermatol, 2014, 134(4): 975-983．

The research development of biological agents and small-molecule inhibitors in psoriasis

ZHANG Xin, ZHAO Zi-gang, LI Cheng-xin
(Department of Dermatology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

With the deepening of the research on the pathogenesis of psoriasis, biological agents and small-molecule inhibitors are widely used in recent years because of its inhibition of the release of inflammatory factors, promoting the antiinflammatory cytokine, and then from immune link to inhibit the action of the psoriasis. This article from the perspective of biological agents and small-molecule inhibitors treatment, the clinical research progress of drugs was summarized in order to offer the guiding basis for its clinical applications.

Psoriasis; Biological agent; Small-molecule inhibitor; Adverse drug reaction

R97

A

1672 – 8157(2015)06 – 0329 – 05

2015-09-03

2015-10-16）

李承新，男，主任医师、教授，博士研究生导师，教育部新世纪优秀人才、中国人民解放军总后勤部科技新星。毕业于第四军医大学，现任解放军总医院皮肤科主任。主要研究方向为变态反应性皮肤病、皮肤肿瘤和银屑病。已培养硕士研究生20名、博士研究生3名。先后承担国家“863”计划课题（3项）、国家自然科学基金课题（5项）等10余项科研课题，发表论文100余篇，其中SCI收录20余篇。获国家科技进步三等奖和陕西省科技进步一等奖各一项（均为第二作者）。担任中国中西医结合学会变态反应专业委员会候任主任委员、中华医学会激光医学分会副主任委员、中国整形美容协会激光美容分会副会长、全军皮肤病专业委员会副主任委员等学术职务，担任《中国美容医学》杂志副主编、《临床皮肤病学》、《实用皮肤病学杂志》等杂志编委。

国家自然科学基金项目（81572680）

李承新，男，主任医师，教授，主要从事变态反应性疾病、皮肤美容及皮肤肿瘤的诊治。E-mail：chengxinderm@163.com

张昕，女，副主任医师，主要从事变态反应性疾病及白癜风等的诊治。E-mail：zhangxin_301@163.com

专家介绍