1 例重型颅脑损伤并肺部感染患者抗菌药物应用的合理性分析

刘艳文 (湖南省脑科医院药剂科，长沙 410007)

颅脑损伤是常见的急症之一，闭合性颅脑损伤约占各种创伤的10%，但病死率却居所有创伤首位［1］。重型颅脑外伤患者常处于昏迷状态并伴有全身其他部位损伤，伤情复杂严重，需进行气管切开、呼吸机辅助呼吸等有创治疗，更易并发感染。临床较常见的是肺部感染，是除原发性颅脑损伤死亡之外导致患者死亡的主要并发症之一。肺部感染涉及的病原菌较多，药物治疗复杂，常联用多种抗菌药物。合理使用抗菌药物不仅能有效控制感染，达到良好的临床疗效，而且可减少不良反应及医疗资源的浪费。现对湖南省脑科医院(以下简称“我院”)临床药师就1 例重型颅脑损伤并肺部感染患者的抗菌药物应用情况进行分析，为临床合理用药提供参考。

1 病例资料

某患者，男性，41 岁，因头部外伤后神志不清2 d 余于2013 年11 月14 日入院。既往有头部开颅手术史，有下肢骨折病史。入院体检:体温(T)37.3℃，脉搏(P)106 次/min，呼吸(R)17 次/min，血压(BP)(收缩压/舒张压)122/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。血常规:白细胞计数(WBC)8.9 ×109/L，中性粒细胞百分百(N%)81.7%。生化检查:肌酐(Cr)64μmol/L，尿素氮(BUN)7.17 mmol/L。患者神志呈浅昏迷，格拉斯哥昏迷(GCS)评分6 分。右侧顶枕部有头皮挫伤痕，可触及头皮血肿。双侧瞳孔等大，光反应迟钝。双肺呼吸音粗，有湿性啰音。颅脑CT 示“右侧颞顶叶脑内血肿，右额部、枕部硬膜下血肿，急性蛛网膜下腔出血，左侧脑室内少许积血，左侧大脑镰下疝”。肺部CT 示“考虑右肺炎症，右侧胸腔少量积液”。入院诊断:(1)急性闭合性重型颅脑损伤;(2)肺部感染;(3)右侧颞顶部畸形血管团:动静脉畸形。当日在全麻下行右侧开颅颅内血肿清除+畸形血管团清除+硬脑膜修补+去骨瓣减压术。术后入重症监护病房(ICU)，给予止血、脱水、消肿、护脑、抗感染等对症支持治疗。

2 患者抗感染治疗经过

2.1 抗感染方案的调整

术后第1 日(11 月15 日)，患者高热，痰多，WBC 9.42 ×109/L，N% 89.1%，考虑外伤应激以及感染所致，医师经验性给予头孢硫脒2.0 g，静脉滴注，每8 h 给药1 次抗感染。药师分析，患者病情危重，手术过程复杂时间长，且已合并肺部感染，根据《抗微生物治疗指南》［2］，社区获得性肺炎入重症监护室(intensive care unit，ICU)的患者，有需氧革兰阴性杆菌感染的高危因素，建议首选抗假单胞菌β-内酰胺类+氟喹诺酮类或氨基糖苷类。药师推荐使用哌拉西林/他唑巴坦联合阿米卡星抗感染，使用抗菌药物前留取痰标本做细菌培养及药物敏感性(简称“药敏”)试验。但医师考虑氨基糖苷类的肾毒性，未予以采纳(抗菌药物使用情况见表1)。

术后第4 日(11 月19 日)，患者神志昏迷，T 波动在37.5 ℃～38.4 ℃(患者体温变化见图1)，已上呼吸机及气管切开。血常规示WBC 8.9 ×109/L，N% 81.7%(血常规结果见图2)，中性粒细胞比例有所下降，但降钙素原高(PCT 3.31 ng/ml)，有脓毒血症的风险，痰培养及药敏结果:中量肺炎克雷伯菌肺炎亚种、少量铜绿假单胞菌，对哌拉西林/他唑巴坦敏感。医师根据药敏结果改用哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，静脉滴注，每8 h 给药1 次抗感染。

术后第9 日(11 月23 日)，调整抗感染治疗方案5 d 后，患者症状改善不明显，反复发热，T 在37.9℃～38.2℃，双肺呼吸音粗，可闻及明显干湿啰音，痰培养及药敏结果提示:大量肺炎克雷伯菌肺炎亚种，大量铜绿假单胞菌，对哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶及亚胺培南敏感(微生物培养及药敏结果见表2)。药师建议选用碳青霉烯类，但注意碳青霉烯类药能抑制γ-氨基丁酸(GABA)与受体结合，干扰GABA 的神经抑制作用，从而可能诱发癫痫［3］，而外伤后癫痫是颅脑损伤较常见的并发症之一，故建议选用致癫痫发生率较低的美罗培南。医师采纳建议，更改抗感染方案为美罗培南0.5 g、静脉滴注、每8 h 给药1 次。建议观察碳青霉烯类药的不良反应，及时降阶梯治疗，减少耐药菌的产生。

2.2 抗菌药物的降阶梯治疗

使用美罗培南抗感染效果佳，术后第18 日(12 月2 日)，患者发热不明显，各项生化指标基本正常。痰培养6 d 无真菌生长，但仍培养出铜绿假单胞菌，且对亚胺培南、阿米卡星等耐药，仅对头孢他啶敏感。药师分析:痰培养结果仍为铜绿假单胞菌。有研究认为，铜绿假单胞菌的治疗首选亚胺培南，其次是阿米卡星和头孢他啶［4］。头孢他啶为活性最强的抗铜绿假单胞菌的头孢菌素类药，对厌氧菌有效，且现阶段为体温正常的降阶梯治疗，根据药敏结果，故建议选择头孢他啶单独治疗。医师采纳建议，当日停用美罗培南，降阶梯予以头孢他啶2 g、静脉滴注、每8 h 给药1 次抗感染。

2.3 二重感染的预防

术后第23 日(12 月7 日)，患者无明显发热，但痰液仍较多。痰培养示近平滑念珠菌少量，对多种抗真菌药物敏感。因患者长期卧床并长时间使用广谱抗菌药物，有二重感染的风险，药师分析真菌为条件致病菌，住院患者痰中多次检出念珠菌，加上其他标本如尿、便中也有念珠菌检出，且有抗细菌治疗难以治愈的呼吸道感染的表现，应充分考虑真菌感染的可能。目前患者体温正常，血常规中性粒细胞计数正常，未达到肺部侵袭性真菌感染的诊断标准［5］。考虑可能为定植菌，暂不抗真菌治疗，建议再行痰培养复查，且控制头孢他啶使用时间，避免长时间使用广谱抗菌药物引起体内菌群紊乱，可加用肠道益生菌如双歧三联活菌胶囊，以利于肠黏膜屏障修复，保证肠道菌群平衡［6］。术后第26 日(12 月10 日)，患者无发热，痰少，双肺呼吸音稍粗，未闻及湿性啰音，病情稳定，建议该日停用抗菌药物，以支持治疗为主。

3 讨论

3.1 对初始及后续抗菌药物的合理性应用分析

经验性应用抗菌药物的原则是选择覆盖可能致病菌的抗菌药物。对于危重患者，尤其是那些患有致死性感染性疾病的危重患者，首先应选择杀菌作用强、抗菌谱较广的抗菌药物。这样才有可能在最大限度上覆盖可能的致病菌。术后医师经验性使用了头孢硫脒抗感染，药师分析认为不合理，头孢硫脒属第一代头孢菌素，抗菌谱主要为革兰阳性菌，对革兰阴性菌效果不如β-内酰胺类+酶抑制剂。颅脑损伤合并肺部感染致病菌主要以革兰阴性菌多见，占71.25%［7］。对于入住ICU 的危重患者，有需氧革兰阴性杆菌感染的高危因素，建议根据指南首选抗假单胞菌β-内酰胺类+氟喹诺酮类或氨基糖苷类［2］。提示医师在经验性治疗时，要选择恰当的治疗方案，才能达到良好的治疗效果。

使用哌拉西林/他唑巴坦抗感染5 d 后，患者症状改善不明显，痰培养及药敏结果提示为肺炎克雷伯菌肺炎亚种及铜绿假单胞菌，对哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶及亚胺培南敏感。临床上针对微生物科报告的细菌，选用了体外药敏试验结果敏感的药物，但效果不佳的常见原因可有如下数种［8］:(1)分离到的细菌并非致病菌;(2)除该致病菌外尚有其他致病原混合感染，如厌氧菌或非典型致病原等;(3)因药动学/药效学(PK/PD)原因，所应用药物在感染部位浓度不够高，或其药物代谢受到其他药物的干扰;(4)某些难治性耐药细菌感染，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌感染，往往需要联合用药，单一药物很难彻底治愈;(5)个别细菌会在治疗中产生急性耐药，从敏感变成不敏感。哌拉西林/他唑巴坦为时间依赖性抗菌药物，评价其抗菌性能参数PK/PD 指标为抗菌药物血药浓度＞最小抑菌浓度(MIC)的时间百分比(%fT ＞MIC)，%fT ＞MIC 的时间达到40% ～50%细菌清除率可达到85%以上［9］，因此延长输注时间是增加该指标的方式之一。有文献报道，与传统输注相比，延长输注时间是一种安全、有效、经济、更优的给药方案，发现延长输注3 h 以上可提高患者的临床治愈率，降低病死率、减少住院时间，并减少抗菌药物的使用总量［10-11］。该患者使用剂量为4.5 g，每8 h 给药1 次、静脉滴注30 min，可能未达到有效的杀菌浓度，提示今后可采取延长输注时间的方式来提高哌拉西林/他唑巴坦的疗效。

3.2 铜绿假单胞菌多药耐药分析

铜绿假单胞菌是医院感染的重要条件致病菌之一，随着抗菌药物的广泛使用，其耐药率也在逐步增加，多重耐药及泛耐药问题是目前临床面临的重大难题。铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药耐药的机制主要包括碳青霉烯酶等β-内酰胺酶的水解、药物的主动外排、OprD2 蛋白的减少或缺失等［12］。有研究针对铜绿假单胞菌多重耐药机制，采用“时间差攻击疗法”，先用磷霉素，使其血药峰浓度与以后联用药物的峰浓度间隔1 h，再联合其他敏感的抗铜绿假单胞菌抗菌药物，能达到较好的疗效［13-14］。因磷霉素具有分子质量小、渗透性强、结构稳定、灭活酶对其作用甚微，并能破坏铜绿假单胞菌细胞壁的作用。此种方案为抗耐药菌引起的重症感染增添了一个新的治疗手段。该患者术后第18 日，痰培养出多药耐药的铜绿假单胞菌，对碳青霉烯类、氨基糖苷类耐药，仅对头孢他啶敏感。药师认为患者体温正常，处于降阶梯治疗阶段，头孢他啶为活性最强的抗铜绿假单胞菌的头孢菌素类，对厌氧菌有效，先根据药敏结果选择头孢他啶单独治疗。如果效果不佳，考虑加用磷霉素联合治疗。

3.3 闭合性颅脑外伤围手术期使用抗菌药物分析

根据《抗菌药物临床应用指导原则》［15］，对清洁颅脑手术通常不需预防用抗菌药物，但对于手术范围大、手术时间长等可以预防用药。围术期预防用药能有效减少术后颅内感染的发生，但必须指出抗菌药物不能取代严格的无菌技术、手术操作以及一整套相关的外科原则。因颅脑术后感染大多以革兰阳性菌为主，可选用第1、2 代头孢菌素，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染高发医疗机构的高危患者可用万古霉素。该患者手术时间为5 h，手术过程复杂，但术前及术后均未提及颅内感染的预防，建议医师可选择术前0.5 ～2 h 给予1 剂头孢他啶或头孢曲松，因这两种药物易通过血-脑脊液屏障，在脑脊液中浓度较高，而且头孢他啶有抗铜绿假单胞菌的作用，对厌氧菌也有效;头孢曲松半衰期长达7 ～8 h，手术时间＞4 h也无需追加剂量。

4 结论

颅脑术后入ICU 的患者病情复杂，免疫力低下，易并发感染，积极控制感染对于改善ICU 患者的生存质量、提高存活率具有重要的临床意义。回顾该患者抗菌药物的使用情况，其经验性治疗抗菌药物的选择可能欠妥。对于那些患有致死性感染性疾病的危重患者，初始抗菌药物的选择应充分考虑细菌的耐药性特别是多重耐药性，尽量拓宽抗菌药物的抗菌谱以覆盖所有可能的致病菌而取得良好的细菌学效果。在病原学及药敏结果出来后，尽量据此调整抗菌药物用药方案，尽量选择相对窄谱、针对性强的抗菌药物作后续治疗。同时，对于神经外科的复杂手术，建议完善围术期预防用药，减少术后颅内感染的发生率。另外，临床药师可结合患者的特殊病理、生理状态，协同医师制订合理的个体化药物治疗方案，以提高抗菌药物治疗水平，减少药品不良反应，确保用药的安全性和有效性。

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