糖皮质激素用于治疗内分泌疾病的实例分析

缪 阳 ，童黄锦(1.盐城市第一人民医院药剂科，江苏 盐城 224005;2.南京中医药大学附属中西医结合医院/江苏省中医药研究院，南京 210028)

糖皮质激素具有抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制等药理作用，是临床应用最多的药物之一。但其在改变病理过程的同时也可能导致新的病变。由原卫生部根据于2011 年发布的《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》指出，不合理应用激素可能造成较严重的副作用，包括肥胖、消化道溃疡、股骨头坏死、心脑血管疾病等［1］。且部分医师对糖皮质激素存在误解，因此在患者中普遍存在“激素恐惧症”。现通过介绍临床药师在内分泌科收集到的病例，结合《糖皮质激素类药临床应用指导原则》，解析糖皮质激素在治疗内分泌疾病中的作用，促进临床合理用药，并引导患者正确理解激素。

1 病例资料

1.1 糖尿病合并慢性肾功能不全

某患者，女性，36 岁，因反复出现颜面及双下肢浮肿达3 年余，加重5 d 于2013 年12 月6 日入院。诊断为1 型糖尿病、糖尿病性肾病(慢性肾功能不全)。平时应用生物合成人胰岛素注射液(诺和灵R)及甘精胰岛素注射液(来得时)皮下注射控制血糖，复方α 酮酸片(开同)保肾降蛋白。入院后完善体格、实验室及影像学等各项检查，提示低蛋白血症严重，医师考虑此次浮肿加重与其低蛋白血症相关性较大，故予以白蛋白纠正低蛋白血症、托拉塞米利尿、前列地尔注射液(凯时)改善微循环，并适当限制钠盐摄入。患者症状改善不明显，加用氢化可的松(100 mg、1 日1 次、静脉滴注)、醋酸泼尼松(5 mg、1 日1 次，早上8:00 口服)。患者双下肢浮肿较之前明显改善，病情稳定，予以出院，继续口服药物治疗。

药师提示:该患者“1 型糖尿病”诊断较明确。但有文献提示，目前针对糖尿病分型趋于淡化［2］，无论1 型还是2 型糖尿病，都存在自身免疫性病变，相关器官、组织的细胞膜存在免疫复合物沉积;而糖尿病肾病发病，很多学说认为其与其他慢性肾脏疾病的发生存在差异，前者主要为动脉硬化，后者趋于自身免疫，但根据临床多年积累资料，提示二者发病皆有免疫异常［3］，故在治疗上可适当选择糖皮质激素。使用氢化可的松改善水钠平衡，醋酸泼尼松调节免疫功能，患者随后查颅脑磁共振(MR)和性激素全套，提示脑实质磁共振成像(MRI)平扫未见明显异常，但性激素水平偏低，考虑存在相对性垂体功能低下，支持糖皮质激素治疗。

1.2 突发糖尿病

某患者，女性，50 岁，因口干、多饮伴体质量下降2 个月于2014 年1 月9 日入院。患者初发血糖升高，空腹血糖(FBG)＞7.0 mmol/L，伴有口干、多饮及体质量下降，且患者发病迟，无自发性酮症倾向，考虑为“2 型糖尿病”，10 d 前于当地医院查FBG为13.8 mmol/L，予以格列吡嗪(美吡达，6 mg、1 日3 次)口服治疗，血糖改善不明显，1 d 前就诊于省人民医院，始予以精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液(优泌乐25，早14 u、晚12 u，餐前皮下注射)。本日就诊于我院门诊，查FBG 为15.48 mmol/L，糖化血红蛋白(HbAlc)为12.5%，为求诊治遂收入院。入院后完善体格、实验室及影像学等各项检查，口服葡萄糖耐量试验、胰岛素释放试验和C 肽释放试验提示其基础胰岛素分泌及峰值尚可，高峰延迟，HbAlc 为12.5%，提示患者近3 个月血糖控制较差;颈部血管动脉硬化及斑块形成，考虑存在“糖尿病大血管病变”;多次查皮质醇水平较低，未见促肾上腺皮质激素(ACTH)升高，脑垂体MR 提示垂体变扁，考虑“孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症”，治疗上予以优泌乐25(早18 u、晚14 u，餐前皮下注射)降血糖，醋酸泼尼松(1 次5 mg、1 日3 次、口服)补充自身肾上腺皮质激素的不足。患者目前血糖控制平稳。

药师提示:临床上往往只注意血糖，而忽略了垂体的重要性。其实，与血糖相比，垂体功能的健全与否才是支撑生命最重要的支柱［4］。糖尿病本身作为一种自身免疫性疾病，不仅胰岛受损，同时对垂体可能也有损害;其次，糖尿病导致的血管病变影响到垂体的血液供给，从而影响垂体的功能［5］。在患者出现高血糖时，可能同时发生垂体炎，只是高血糖易于发现，而垂体病变需要较长时间才能认识到。老年人特别是老年妇女，在年轻时妊娠和分娩过程中垂体受损待到老年时才会逐渐表现出来，只要补充适量的糖皮质激素作为替代治疗，即能改善垂体功能，可有效地使疾病朝好的方向发展。

1.3 糖尿病合并席汉氏综合征

某患者，女性，58 岁，因血糖升高已达8 年，血糖控制不佳，为进一步诊治和筛查并发症于2013 年10 月10 日入院。患者有糖尿病家族史，既往应用口服药物(具体不详)降糖有效，且无自发性酮症倾向，考虑为“2 型糖尿病”。入院后完善体格、实验室及影像学等各项检查，神经传导速度测定提示神经性病变;颈部动脉血管彩超提示动脉硬化及斑块形成，考虑糖尿病大血管病变;甲状腺功能检查提示甲状腺功能减退;垂体相关检查提示黄体生成素、促卵泡素、催乳素水平偏低，垂体MR 提示存在垂体前叶缺血性坏死伴空泡蝶鞍形成，经询问患者既往有产后大出血史，哺乳期间未能母乳喂养，故明确诊断为“席汉氏综合征”。治疗上予以格列美脲(1 次2 mg、1 日1 次)及天芪降糖胶囊(1 次5 粒、1 日3 次)口服控制血糖，醋酸泼尼松(1 次5 mg、1 日1 次)及左甲状腺素钠(25 μg、每晚1 次)口服行糖皮质激素及甲状腺激素替代治疗，监测血糖、血压。经治疗后，患者血糖控制平稳。

药师提示:产妇在胎儿娩出后在胎盘娩出过程中因失血引起休克、昏迷，发生腺垂体的缺血性坏死和萎缩，蝶鞍变空，在临床上造成垂体功能减退，即席汉氏综合征。据研究，腺垂体组织毁坏达50%以上时，临床方有不同程度的垂体功能减退表现［6］，这些患者各种腺垂体激素分泌减少，性腺、甲状腺、肾上腺皮质均呈继发性萎缩和功能减退。席汉氏综合征患者因感染、过度劳累等应激情况下，腺垂体及其靶腺(主要是肾上腺皮质)激素分泌不足的矛盾更加突出，因垂体功能减退症状急剧加重而发生危象。对于席汉氏综合征，若能及时发现，给予激素终生替代治疗，嘱其勿擅自停药或减量，在感染、手术等应激情况时适当加量，慎用镇静药、麻醉药、胰岛素类药，预后较好。

1.4 垂体瘤术后腺垂体功能减退症

某患者，女性，72 岁，因垂体瘤术后22 年，体质量下降伴乏力1 年于2014 年3 月3 日入院。患者因垂体瘤两次行经口鼻垂体瘤切除术，2013 年6 月在省人民医院复查垂体MR:垂体瘤术后改变，右侧海绵窦区异常信号，肿瘤累及可能，皮质醇(8:00)285 mmol/L，ACTH 51.79 pg/ml。2013 年6 月，患者因体质量下降5 kg 伴肢体乏力，在武警南京医院治疗，查甲状腺功能:游离甲状腺素:11.16 pmol/L 偏低，予以口服左甲状腺素钠(1 次1/4 片、1 日1 次)，效果不佳，患者肢体乏力，双手麻木，感觉减退，晨起眼睑浮肿，时感头晕。为求诊治遂收入院。入院后完善体格、实验室及影像学等各项检查，患者垂体瘤两次行手术治疗，未系统评价术后垂体功能，此次入院后激素水平提示甲状腺激素、性激素水平偏低，颅脑MR 提示:垂体瘤术后，右侧右侧海绵窦区异常信号，肿瘤累及可能，双侧上颌窦、筛窦及蝶窦炎症，颅脑平扫未见异常，患者腺垂体功能减退症诊断明确，予以醋酸泼尼松(1 次5 mg、1 日1 次，早上8:00)及左甲状腺素钠(1 次25 μg、每晚1 次)口服，替代治疗，监测血糖、血压。经治疗后，患者症状改善。

药师提示:该患者为腺垂体功能减退，累及到甲状腺轴、肾上腺皮质轴、性腺轴，均呈继发性功能减退改变，因而患者出现乏力、汗多，双侧上颌窦、筛窦及蝶窦炎症，故在治疗上可适当选择醋酸泼尼松，按生理节律，早上8:00 时服用5 mg，即可补充自身肾上腺皮质激素的不足同时发挥其抗炎、免疫调节作用;左甲状腺素钠起效慢，作用平稳，是甲状腺激素替代治疗的首选;考虑到患者为72 岁老年女性，性激素不予补充，适当补充维生素D3和钙剂。

1.5 特发性甲状旁腺功能减退症

某患者，男性，29 岁，因手足麻木1 年，加重伴间断四肢抽搐20 d 于2013 年11 月19 日入院。20 d 前曾受凉，于夜间感觉手足麻木加重，继而出现四肢抽搐明显，伴有大汗、心悸、憋气、头晕等症状，随之意识丧失，牙关紧闭，无口吐白沫及二便失禁，在当地医院被诊断为“癫痫”，服用卡马西平治疗，效果不佳，再次发作后，查血钙为0.91 mmol/L，静脉补钙后好转。患者发作后仍有间断手足麻木抽搐，故来我院就诊。入院后完善体格、实验室及影像学等各项检查，结果示:低蛋白血症、低血钙、低血磷、24 h 尿钙尿磷均低、甲状旁腺素明显低于正常、代谢性碱中毒、血ACTH 和唾液皮质醇在正常范围，而尿皮质醇在正常低限，血浆白细胞淋巴比例高，血沉增快，免疫球蛋白IgA 和IgE 升高，抗核抗体阳性，颅内无异位钙化，结合病史，确诊为“特发性甲状旁腺功能减退症”。予以碳酸钙D3(1 次600 mg、1 日1 次)、骨化三醇(1 次0.25 μg、1 日2 次)口服。患者经治疗病情好转，但实验室指标仍不理想，查体征仍为阳性，调整治疗方案为碳酸钙D3(1 次600 mg、1 日1 次)、骨化三醇(1 次0.5 μg、1日3次)口服和注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(1 次40 mg、1 日1 次，静脉滴注)。经治疗，患者临床症状消失，血钙上升，血磷下降，尿钙明显上升，查体征阴性，疗效明显。

药师提示:对于甲状旁腺功能减退症患者，传统治疗方法为高钙饮食，药物往往选用维生素D、二氢速固醇、钙剂等维持血钙水平，一般为长期替代治疗［7］。对于该患者，由于未找到明确病因，但患者免疫指标提示异常，考虑可能与特发性甲状旁腺功能减退症和自身免疫损伤有关［8］。为使损伤的甲状旁腺得到一定程度的恢复，减少骨化三醇的用量，减轻患者的经济负担，并预防其他内分泌腺体的破坏，如艾迪生病等。故临床药师从免疫角度出发，采用糖皮质激素进行治疗，取得了一定的效果。该患者甲状旁腺功能减退症尚属于早期，并无颅内钙化点，长期用药的同时必须密切监控血尿钙磷水平，防止并发症的发生。

1.6 Graves 病合并眼病

某患者，男性，32 岁，因心悸、手抖7 年，突眼伴下肢浮肿2 年于2013 年8 月1 日入院。患者7 年前无明显诱因出现心悸、手抖，体质量减轻10 kg，在当地医院诊断为“甲状腺功能亢进症”，行同位素治疗，后予口服左甲状腺素钠(1 次50 μg、每晚1 次)，症状缓解。2 年前患者开始眼球突出，伴流泪、畏光，同时出现右侧胫前局限性水肿，患者未遵医嘱，仍口服左甲状腺素钠(1 次25 μg、每晚1 次)，突眼加重，并出现双下肢浮肿，伴乏力，遂1 年前于当地医院住院治疗，诊断为Graves 眼病，予以环孢素(1 次2 粒、1 日3 次)口服治疗1 个月，减量环孢素(1 次1 粒、1 日3 次)治疗1 个月后停用，并予以局部卤米松软膏外涂，效果不明显，故来我院就诊。患者半年前查甲状腺功能正常，停用左甲状腺素钠至今。经体格检查，患者有典型的Graves 病三联征，包括突眼、胫前黏液性水肿、杵状指，故诊断为“Graves 病(同位素治疗后)甲状腺相关性眼病”。完善实验室检查，甲状腺功能检查示:促甲状腺素0.528 uIU/ml，促甲状腺激素受体抗体40.00 mIU/ml;眼眶MRI 示符合Graves 眼病，两额窦、两侧筛窦、左侧上颌窦炎，考虑患者突眼及胫前黏液性水肿与促甲状腺激素受体抗体异常增高有关，予以同位素(12 mCi)彻底治疗甲状腺功能亢进症后，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(0.5 g)联合环磷酰胺(0.2 g)脉冲治疗，维持时间30 min 以上，2 d 后重复1 次，同时口服氯化钾缓释片(1 次1 g、1 日3 次)，之后，患者出院并开始口服泼尼松(1次10 mg、1日3次)，4周后逐渐减至维持量，1 日10 mg 总疗程为6 个月。患者症状明显好转，出院后定期监测血常规、电解质及甲状腺功能。

药师提示:Graves 病是一种自身免疫性甲状腺疾病，常合并其他系统或器官损伤，常见的有甲状腺相关性眼病、胫前黏液性水肿、白细胞计数减少和肝功能异常等。故治疗上应以免疫治疗为主。注射用甲泼尼龙琥珀酸钠作为临床常用的糖皮质激素，为短效激素，免疫抑制作用最强，水钠潴留最弱，故为首选。其次，应用糖皮质激素同时补钾，可预防糖皮质激素的不良反应。许多研究结果表明，大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗如与其他治疗相结合，其效果往往优于任何一种单一方案［9］。将激素冲击治疗与其他免疫抑制剂联用，诸如环孢素A、硫唑嘌呤、环磷酰胺等，往往能取到更好的疗效，尤其对于病情较顽固、对糖皮质激素反应较差的病例［10］。

2 讨论

糖皮质激素的临床合理应用，虽然不是一个新颖的问题，却是一个值得讨论的话题。其在内分泌科恰当应用的案例，解决了常规治疗方案无法治愈或改善的疾病，因此临床医师应摒弃“头痛医头、脚痛医脚”的固定思维，在正确掌握糖皮质激素使用方法的情况下合理应用，将在疾病治疗史上书写新篇章，亦有助于患者不再盲目抗拒激素的治疗。

［1］ 鲁春晓.糖皮质激素类药物的临床合理应用［J］.临床合理用药杂志，2012，5(3A):90-91.

［2］ American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetesd-2014［J］.Diabetes Care，2014，37(Sup 1):S14-S80.

［3］ 丁志珍，陈卫东.糖尿病肾病发病机制研究进展［J］. 中华全科医学，2011，9(2):284-285.

［4］ 邱明才.新视角下的老年糖尿病［J］. 中国社区医师，2013，29(27):19-20.

［5］ 樊增，阮新忠，唐一帆，等.席汉氏综合征的垂体MRI 表现及分析［J］.现代实用医学，2013，25(9):977-978.

［6］ 张炜，张征，徐尔理，等.2 型糖尿病患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能变化的临床意义［J］.中国全科医学，2011，14(9A):2881-2883.［7］ 赵大江，薛双峰，段秀庆，等. 甲状旁腺功能减退症诊断与治疗进展［J］.中华实用诊断与治疗杂志，2011，25(12):1145-1147.

［8］ 唐景华，刘红，杨曦，等.特发性甲状旁腺功能减退症的临床特点及相关因素研究［J］.中国全科医学，2011，14(10B):3344-3346.

［9］ 白弘波.糖皮质激素冲击治疗甲状腺相关眼病的疗效分析［J］.中国医药指南，2014，12(13):257-258.

［10］ Prummel MF，Wiersinga WM.Immunomodulatory treatment of graves`ophthalmopathy［J］.Thyroid，1998，8(6):545-548.