以颅内静脉窦血栓形成首发的真性红细胞增多症10 例临床分析

黄 刚，梅竹君，高幼奇，谢旭芳，张昆南，吴晓牧

颅内静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是脑血管疾病中的一种特殊类型，占全部脑血管病的3.5%～10.0%。其病因复杂，临床表现多样，缺乏特异性，容易误诊或漏诊。约80%的颅内静脉窦血栓形成患者可找到明确的危险因素，如妊娠、产褥期、口服避孕药、中耳炎或副鼻窦炎、严重脱水、高凝状态等，其中最常见的是妊娠、产褥期、口服避孕药，约占已知发病原因的2/3。原发性真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)引起颅内静脉窦血栓形成的文献报道少而且实属少见，现将我院2010 年6 月～2014 年2 月收治10 例以颅内静脉窦血栓形成首发的真性红细胞增多症分析报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组男2 例，女8 例;年龄35～50 岁，平均40.2 ±9.8 岁。10 例患者曾被误诊为脑梗死3 例、出血性脑梗死5 例、蛛网膜下腔出血1例、颅内高压1 例。经住院检查后诊断为静脉窦血栓，并发现有PV 表现，均以突发的神经症状起病，所有病例均符合脑血管病和PV 诊断标准［1］，经临床及实验室检查除外高血压病、高脂血症、糖尿病、吸烟、饮酒等脑血管病危险因素。

1.2 临床表现

CVST 临床表现 头痛头晕10 例，癫痫6 例，偏身肢体瘫痪7 例，行走不稳1 例。此外，PV 临床表现有皮肤黏膜红紫10 例，尤以面颊、口唇、手掌为著，脾肿大3 例，皮肤骚痒2 例，指端疼痛1 例。

1.3 实验室检查

1.3.1 血象及骨髓象 RBC 6.41～9.57 ×1012/L，血红蛋白(HB)185～276/L，WBC 6.83～10.17 ×109/L，红细胞压积50.6%～87.4%，血小板106～778 ×109/L，血小板分布宽度(PDW)18.0～26.7，网织红细胞正常。形态学检查:(1)粒系可见部分细胞中有颗粒及空泡变化;(2)成熟的红细胞见轻度大小不一，可见挤压重叠堆积，并可见泪滴样变化及椭圆形红细胞。外周血出现有核红细胞2例，未见幼稚细胞;(3)血小板成堆。骨髓增生度:有核细胞增生活跃，尤以红系增生为甚。10 例全部增生活跃，明显活跃2 例，极度活跃8 例:粒系0.672±0.015，以晚期细胞为主，可见巨大双核细胞;红系0.298 ±0.034，以中晚期为主，成熟红细胞大小不一，可见挤压重叠;淋系0.051 ± 0.120，单核系0.004土0.00020。

1.3.2 骨髓活检及骨髓基因检查 10 例骨髓活检提示骨髓增生极度活跃，脂肪组织减少;粒、红、巨三系增生明显，各阶段细胞可见;纤维组织未见明显增生。10 例JAK2 基因V617F 突变型阳性。

1.3.3 腰穿及脑脊液检查 脑脊液压力250～400 mmH2O 4 例，大于400 mmH2O 6 例，;脑脊液生化常规10 例均正常。

1.3.4 影像学检查 头部CT、MRI 发现脑梗死灶3 例，其中双侧额顶叶梗死2 例，双侧基底节多发性梗死1 例;双侧额顶梗死并出血5 例;蛛网膜下腔出血1 例;头部CT、MRI 未发现病灶1 例。头部MRV 或DSA 提示:上矢状窦内血栓8 例;右侧乙状窦血栓2 例。

1.4 治疗 10 例患者均给予皮下注射低分子肝素钠治疗180 μl/(kg·d)，14 d 后改为华法林口服(INR 维持在2～3 之间);20%甘露醇脱水降颅压;采用静脉放血400 ml，每周2～3 次;羟基脲0.5 g，3 次/d;直至红细胞比容(HCT)在0.5 以下，RBC 在6.0 ×1012/L 以下。

2 结果

10 例患者经治疗20 d 后症状体征明显好转，复查头MRV 病变的静脉窦部分再通，腰穿脑脊液压力均小于180 mmH2O。6 m 随访，10 例患者完全恢复，复查头MRV 未见异常，血常规正常，均未复发。

3 讨论

颅内静脉窦血栓形成是一种较为少见的颅内静脉系统血栓形成性疾病，缺乏临床特异性，1825 年由Ribes 首先报道，其发病率不高，但是病死率较高。颅内静脉窦血栓形成的发病机制与静脉血流高凝状态、淤滞、血管壁损伤及血管内血栓物质沉积有关［2］。当颅内静脉窦血栓形成后，静脉阻塞导致局部脑组织水肿及静脉性梗死，同时缺血缺氧又导致细胞膜上能量依赖性离子泵的损害，从而发生细胞内的水肿，随后出现扩张、膨胀的静脉，缺血性神经损害及瘀血性出血，出血融合为较大的血肿，成为CT 特征性的表现［3］。颅内静脉窦血栓形成常见于育龄期妇女，此因为口服避孕药、怀孕和产褥期所造成的高凝状态是颅内静脉窦血栓形成最常见的危险因素。其他发病因素包括乳突、鼻窦等头部及颈部感染或外伤、严重脱水、颅骨手术、抗凝血酶Ⅲ缺乏、甲状腺功能亢进、嗜酸性粒细胞增多症、真性红细胞增多症等，其中真性红细胞增多症因其血液学特点决定其易并发血栓形成及出血性疾病，而这也是该类患者的主要致死原因，约占45%［4］。血栓形成在真性红细胞增多症中的发病率为34%～39%，复发率为8%～19%，且以动脉血栓形成为主，静脉血栓较少［5，6］。CVST 是一种较少见的脑血管疾病，其病因复杂，临床表现多样，缺乏特异性，而真性红细胞增多症引起的CVST 更加少见，更容易误诊或漏诊。

真性红细胞增多症是一种病因未明的造血干细胞克隆性疾病，欧美发病率为0.7～2.6/10 万［7］，其发病机制尚不明确，其诊断也缺乏特异性和敏感性均高的指标，并需排除继发性红细胞增多。但近年来在细胞分子学、遗传学方面的研究有所突破，尤其是出现JAK2 酪氨酸激酶突变(JAK2V617F)后，PV的诊断标准有了较大进展。最新的PV 诊断标准如下:A 类:(1)A1:红细胞容积增加(＞正常预期值的25%以上，或男性Hct ＞0.60、女性Hct ＞0.56);(2)A2:无引起继发性红细胞增多症的病因(正常动脉血氧饱和度，无EPO 水平升高);(3)A3:可触及的脾大;(4)A4:造血细胞存在JAK2V617F 突变或其他细胞遗传学异常(BCR-ABI 除外)。B 类:(1)B1:血小板增多(血小板＞400 ×109/L);(2)B2:中性粒细胞增多(中性粒细胞＞10 ×109/L;吸烟者＞12.5×109/L);(3)B3:影像学证实的脾大;(4)B4:内生性红细胞集落形成或血清EPO 水平降低。凡符合上述A 类A1 +A2 合并有其他A 类任何一项时，或A1 +A2 并有B 类任何2 项时，即可诊断，本组患者的PV 均符合该诊断标准。

全身抗凝治疗是颅内静脉窦血栓形成治疗的金标准［8，9］，其开始是静脉给予肝素或者皮下注射低分子肝素结合口服华法林。全身抗凝治疗本身不能溶解已经形成的血栓，而是维持神经元正常代谢、维持脑血流的重建并防止脑组织的进一步坏死。但是PV 继发CVST 的治疗主要包括原发病及CVST 的治疗。PV 的治疗目的包括:(1)降低血栓形成和出血风险;(2)降低转化为骨髓纤维化和白血病的风险;(3)处理可能发生的并发症如血栓形成、出血、瘙痒等。目前主张按预后因素及血管并发症风险进行分层治疗。血管并发症高危患者是指有血管并发症病史或年龄＞60 岁，对这类患者主张进行静脉放血+小剂量阿斯匹林+羟基脲治疗。CVST 的治疗与深静脉血栓形成(DVT)及肺栓塞(PE)的治疗策略一样，除非有禁忌证，一般给予低分子肝素抗凝治疗，同时给予维生素K 拮抗剂，维持国际标准化值(INR)在2.0～3.0，而预防复发的药物主要选择抗血小板聚集药物，最近的指南建议PV 继发血栓形成患者口服抗血小板药物3～6 m，但是对于PV 继发内脏静脉血栓形成患者建议终身服用抗血小板药物［10］。

本组患者起病急，早期症状缺乏特异性，经常被误诊为脑梗死、出血性脑梗死、蛛网膜下腔出血甚至被误诊为中枢神经系统感染，经腰穿及头MRV 检查后才诊断为CVST，以后在血常规检查中发现红细胞明显增多，追问病史发现患者近半年来出现皮肤黏膜红紫，怀疑PV，经骨穿、JAK2 基因检查诊断为原发性真性红细胞增多症并发颅内静脉窦血栓形成。其中有1 例患者头MRI +增强未发现异常，这说明未出现静脉性梗死出血，只是细胞性水肿，更容易漏诊或误诊。给予了低分子肝素钙、华法林、静脉放血及羟基脲治疗，病情得到缓解，以后一直在服用华法林及羟基脲维持治疗，疗效较好，随诊半年未复发。

综上所述，通过本组患者及文献复习我们可以了解PV 并发CVST 很少见，而且经常误诊，但早期诊断及治疗仍对预后起到关键的作用。

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