美托洛尔对慢性心力衰竭患者血清醛固酮的影响

徐爱莲 季乃军 叶飘 蓝翔 陈东海

●药物与临床

美托洛尔对慢性心力衰竭患者血清醛固酮的影响

徐爱莲 季乃军 叶飘 蓝翔 陈东海

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在慢性心力衰竭（CHF）的发生、发展和转归中起着极为重要的作用，“金三角”治疗的理念被写入指南，醛固酮拮抗剂在CHF患者中的应用得到了相应的关注[1-3]。笔者曾研究螺内脂对CHF患者血清醛固酮（ALD）的影响，短期干预未发现有统计学意义[4]。本文通过对两家医院近年来收治的CHF患者予美托洛尔治疗，探讨美托洛尔对CHF患者血清ALD水平的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2010年1月至2013年12月CHF患者178例为观察组（丽水市人民医院130例，遂昌县中医院48例），其中男112例，女66例，年龄31～88（61.51±16.72）岁；初次入院117例，复诊入院61例。疾病构成：冠心病67例，扩张型心肌病35例，退行性心瓣膜病32例，高血压心脏病26例，风湿性心脏病18例；NYHA心功能分级：Ⅱ级32例，Ⅲ级87例，Ⅳ级59例。入选条件：心功能Ⅱ～Ⅳ级，自愿入组，并签署知情同意书接受治疗方案，入院2周内未服用过螺内脂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂或激动剂。排除条件：合并慢性阻塞性肺部疾病者，合并高度房室传导阻滞且未植入心脏起搏器者，顽固性终末期心力衰竭者，合并已知对血清ALD有明确影响的其它疾病（原发性醛固酮增多症、垂体功能障碍、糖尿病、肝肾功能不全）。对照组40例为丽水市人民医院体检中心健康检查中确认的非心血管疾病患者，其中男22例，女18例，年龄28～83（59.23±16.71）岁。两组性别、年龄比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 观察组在常规治疗的基础上，予口服美托洛尔（阿斯利康制药有限公司，商品名：酒石酸美托洛尔片，规格25mg/片），起始剂量为6.25～25mg/d，逐渐增加至25～100mg/d。预设患者能接受的剂量判断标准：清醒休息时心率＞50次/min，血压正常范围，治疗初期心力衰竭相关症状体征未明显加重。本组患者平均用药能接受的剂量为（63.7±18.8）mg/d，平均干预治疗时间为（123.2±32.1）d。150例患者完成本研究，28例退出，其中12例为要求退出（7例接受了ARB治疗），10例因其它疾病在2个月内住院治疗，5例自行终止用药，1例在2个月内死亡。

1.2.2 ALD测定 患者在清晨安静平卧时抽静脉血2ml，采用放射免疫法测定血清ALD水平（放射免疫药盒由上海生物制品所提供，以南昌高腾科技有限公司GC-1200型γ放射免疫计数仪计数）。ALD的批内变异系数＜8%，批间变异系数＜10%。

1.3 统计学处理 采用SPSS18.0统计软件，计量资料以表示，两组比较采用t检验，干预治疗前后比较采用配对t检验，多组比较采用方差分析。计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组血清ALD水平比较 观察组ALD水平（167.6±37.5）ng/L，心功能Ⅱ级者（135.1±29.8）ng/L、Ⅲ级者（166.7±33.1）ng/L、Ⅳ级者（186.6±35.3）ng/L；对照组ALD水平（79.7±27.3）ng/L。观察组、心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级者ALD水平均高于对照组，差异均有统计学意义（t= 14.00、8.21、14.50、16.15，均P＜0.01），心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级者ALD水平差异有统计学意义（F=24.88，P＜0.01）。

2.2 治疗前后观察组ALD水平比较 治疗前观察组ALD水平（167.8±37.4）ng/L，治疗后为（137.1±29.8）ng/ L，治疗前后比较差异有统计学意义（t=8.121，P＜0.01）。

3 讨论

ALD主要为肾上腺皮质球状带所分泌，受肾素-血管紧张素水平调节，也受钾钠等物质摄入量所影响。ALD增多状态有原发性和继发性增多两种，原发性增多（症）是由于肾上腺皮质增生或肿瘤所致，继发性增多常为机体的多种神经内分泌因子作用结果。ALD是RAAS的重要组成部分，在高血压病和CHF等疾病中有非常重要的病理作用，也是CHF死亡的一个重要相关原因。在CHF患者中，RAAS的激活是一种重要的代偿机制，但过度的激活，血管紧张素Ⅱ、ALD等升高，加重了心血管系统的不良重构，致使心功能恶化。本组资料结果显示，CHF患者血清ALD水平显著高于对照组，而且在心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ级者间依次递增，差异有统计学意义。CHF患者血清ALD水平升高是一种继发性变化，原因可能与CHF时存在多种神经体液内分泌因子改变相关，其中肾素-血管紧张素的激活起着重要作用。

尽管CHF的相关问题，“神秘的面纱”被不断地揭开，其机制也被定格在“心室重构”，治疗的“基石”仍然浓缩在利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI或ARB的合理选择与使用。对RAAS与CHF的相关性研究，也走过了相当长的路程，笔者也对相关问题作了探讨，CHF患者ALD水平显著升高，与心力衰竭严重程度和病情预后相关，短期螺内酯治疗并未显著改变ALD水平[4]。而对高血压患者，经缬沙坦干预治疗后，ALD显著下降[5]。ACEI和β受体阻滞剂的联合应用被称之为“黄金搭档”，可产生相加或协同的有益效应，能使CHF死亡危险性进一步下降，CIBISⅢ研究证实上述观点[6]。ACEI与醛固酮受体拮抗剂联用能进一步降低慢性心力衰竭患者的病死率，较为安全，但要严密监测血钾水平，通常与排钾利尿剂合用以避免发生高钾血症。在上述ACEI和β受体阻滞剂“黄金搭档”基础上加用醛固酮受体拮抗剂，三药合用可称之为“金三角”，应成为CHF的基本治疗方案[1]。相关研究国内也有学者进行过探讨[7]。

研究认为ACEI抑制血管合成ALD，在心血管疾病患者治疗中能改善心血管系统重构，但进一步研究也发现在ACEI治疗过程中，出现“醛固酮逃逸”等现象。CHF患者血清ALD水平升高，为ALD拮抗剂如螺内酯在CHF中的应用提供了理论依据，让人们意识到在CHF的治疗过程中，选用噻嗪类作为基础利尿药的同时，醛固酮拮抗剂的地位应受到重视[5，8-9]。“EMPHASISHF”研究对NYHA心功能分级Ⅱ级的轻度心力衰竭患者，使用醛固酮拮抗剂伊普利酮治疗，可使复合终点心血管死亡或因心力衰竭的住院率降低27%、全因病死率和因心力衰竭住院的风险分别降低24%和42%[10]。

本组150例CHF患者，其基础治疗主要以利尿剂为主，基于相关研究结论短期螺内酯治疗并未显著改变ALD水平[4]，故控制螺内酯剂量为＜60mg/d，为了达成本研究，所有患者未使用ACEI和ARB。美托洛尔干预治疗，平均剂量为（63.7±18.8）mg/d，平均治疗时间为（123.2±32.1）d，治疗后血清ALD水平显著下降。本研究的结果符合美托洛尔作用机制，与其对RAAS整体受到抑制有关，但由于无法避免同时使用螺内酯，其相互影响无法定论。

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[5]童丽军,季乃军,蓝翔,等.缬沙坦对原发性高血压患者多种血管活性因子的干预影响[J].浙江医学,2013,37(7):257-258.

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[9]王继征,王凤,阚国庆,等.慢性充血性心力衰竭抗醛固酮治疗对神经内分泌和性激素的影响[J].心脏杂志,2007,19(2):205-208.

[10]Zannad F,McMurray J J,Krum H,et al.Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms[J].N Engl J Med, 2011,364(1):11-21.

2014-06-13）

（本文编辑：马雯娜）

323300 遂昌县中医院心内科（徐爱莲），丽水市人民医院心脏中心（季乃军、蓝翔、陈东海），丽水市妇幼保健院（叶飘）

季乃军，E-mail：jinaijun@medmail.com.cn