肾素血管紧张素醛固酮系统与糖尿病伴高血压的相关性研究进展

袁波 梁娅莎 李治鹏

●综 述

肾素血管紧张素醛固酮系统与糖尿病伴高血压的相关性研究进展

袁波 梁娅莎 李治鹏

肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）是人体内最广的内分泌调节系统。高血压是糖尿病的常见并发症，糖尿病患者并发高血压后会迅速加重病情。据研究，RAAS的激活是糖尿病患者发生高血压的主要病因[1]。调节RAAS活性能延缓甚至逆转糖尿病微血管及大血管并发症的进程[1]。早期研究发现，在脂肪组织里采用抑制RAAS活性的药物对延缓糖尿病并发症产生了明显的作用。近来资料显示，预防脂肪组织的过度活跃，不仅能预防高血压，还能预防糖尿病及其并发症[2]。

据调查，全球人群中40%的高血压病患者BMI值处于肥胖范围，50%的高血压病患者存在胰岛素抵抗。同样，胰岛素抵抗及高胰岛素血症也会增加高血压风险[3]。在高血压患者中，血压控制不理想则患糖尿病的风险会增加一倍[4]。随着对肥胖的深入研究，脂肪组织对糖尿病及高血压的影响已引起人们的关注。脂肪组织作为内分泌器官，能分泌RAAS的所有成分，并以此来调节血压变化。有学者提出，RAAS激活是糖尿病伴高血压主要的发病原因。本文现就RAAS与糖尿病伴高血压的相关性研究进展作一综述。

1 RAAS-内分泌系统

1．1 RAAS与血压调控 肾脏分泌的肾素可将血管紧张素原分解为非活性的血管紧张素Ⅰ，后者在血管紧张素转换酶等作用下转换成具有活性的血管紧张素Ⅱ。从肾素到血管紧张素到醛固酮及相关负反馈系统称为RAAS。血管紧张素Ⅱ是强效的血管收缩剂，现有的研究发现，它主要通过以下两种方式调控血压:（1）引起肾上腺髓质及接头前神经末梢释放儿茶酚胺，促进醛固酮分泌及钠重吸收，从而升高血压；（2）血管紧张素Ⅱ能通过血管紧张素受体Ⅰ抑制血管及骨骼肌组织的胰岛素作用，通过磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）及下游区蛋白激酶β信号途径阻断胰岛素信号途径。这种抑制作用能减少内皮细胞一氧化氮（NO）产物，增强血管收缩作用，减少骨骼肌的葡萄糖转换[5]。

1.2 RAAS与胰岛功能调控 RAAS过度激活能增加血管收缩作用，刺激醛固酮分泌，增强肾脏钠重吸收，不仅影响血压，还引起胰岛素抵抗。醛固酮通过下调血管平滑肌细胞内的胰岛素受体底物[1]，消弱胰岛素信号传导，从而引起胰岛素调节通路相关性代谢疾病[6]。另外，有证据表明，在代谢综合征及糖尿病前期患者中，醛固酮能影响血糖稳态调节[7]。并且，新证据表明，血管紧张素Ⅱ能通过其介导氧化应激作用而损害胰岛细胞结构及功能[8]。

1.3 RAAS与愤怒的脂肪

1.3.1 愤怒的脂肪 脂肪组织是活跃的内分泌器官，产生和分泌许多炎症因子（脂肪因子），不仅在动脉硬化进展，也在胰岛素抵抗和糖尿病发展中扮演重要角色。在肥胖患者体内，多种炎症因子，如TNF、IL-1、IL-6、血管紧张素原等水平的升高，以及脂联素水平的降低，共同建立了一个促炎症反应环境，并使得脂肪组织成为升压器官。

脂联素（APM）是一种脂肪组织分泌的有益激素[9-10]，脂肪组织中巨噬细胞能促进脂肪分泌炎性因子，降低脂联素分泌[11]。脂联素通过激活APM激酶途径，提高骨骼肌对葡萄糖摄入，降低肝糖原输出，从而提高胰岛素敏感性。脂联素还能抑制TNF，维持内皮功能。

愤怒的脂肪是形容脂肪细胞不仅可以分泌很多脂肪因子，还能凭借过度的脂解作用增加循环游离脂肪酸。当胰岛素无法阻止这些脂肪的分解，循环脂肪酸水平就会继续升高。这会导致脂肪异位沉积在肝脏、骨骼肌及心脏，引起胰岛素抵抗、线粒体功能异常、胰腺β细胞受损，导致细胞凋亡[12]。

愤怒的脂肪的主要靶器官包括肝脏、骨骼肌、心肌以及胰腺。当肝脏内充满脂肪，它会对胰岛素失去应答，引起肝葡萄糖生成增多。有资料显示，肝酶升高及非酒精性脂肪肝已成为2型糖尿病、高血压及动脉硬化的危险因素[13]。储存脂肪的另一个器官是骨骼肌，堆满脂肪的骨骼肌由于对胰岛素失去应答而无法刺激葡萄糖摄取，而产生胰岛素抵抗。但经过锻炼，骨骼肌内脂肪减少，骨骼肌又能代谢葡萄糖。当骨骼肌出现胰岛素抵抗，心肌也会出现胰岛素抵抗，心脏也是通过胰岛素来利用葡萄糖[14]，结果会导致肥胖性心肌病。胰腺也是愤怒的脂肪的重要靶器官，由于过多游离脂肪酸及葡萄糖导致β细胞凋亡，引起胰岛素缺乏及高血糖症。由于胰岛素抵抗，如果胰岛素分泌增加也无法克服胰岛素抵抗，最终就会引起2型糖尿病[15]。

1.3.2 RAAS与愤怒的脂肪的关系 RAAS所有组分都在脂肪细胞上有表达。高血压患者体内的脂肪细胞通过内分泌功能，过度分泌血管紧张素原，增加血管紧张素水平，从而升高血压。在血管紧张素原敲除的小鼠体内，将血管紧张素原加入脂肪细胞内可以使脂肪细胞体积增大。敲除小鼠体内血管紧张素Ⅱ受体（AT2R）就能降低体内的脂肪细胞直径[16]。然而，血管紧张素Ⅱ在脂肪细胞代谢中的角色却不清楚，血管紧张素Ⅱ抑制脂肪细胞分化，但刺激甘油三酯沉积[17]。

2 RAAS对胰岛素抵抗及糖尿病预防的影响

当在高血压研究中使用RAAS阻滞剂降低了糖尿病的发病率这一信息被报道后，引起了大家的关注。最初有荟萃分析得出非糖尿病患者使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）可以降低2型糖尿病发生率[18]，随后被雷米普利及罗格列酮减少糖尿病试验（DREAM）所证实，该研究使用雷米普利治疗3年虽没有明显降低糖尿病发病率，但是明显提高血糖异常的逆转率。这个结论也在使用那格列奈及缬沙坦治疗糖耐量受损研究（NAVIGATOR）中被证实，该研究在40个国家806个中心纳入9 306例糖耐量受损的患者，随机分入缬沙坦组或安慰剂组，以及分入那格列奈组或安慰剂组[19]，经过观察得出使用缬沙坦可以明显降低14%的糖尿病发病率。与DREAM研究相比，NAVIGATOR研究纳入人群代谢综合征及心血管危险因素偏低，这导致了两项研究结论的差异性。根据以上观点，使用ACEI或者ARB加肾上腺皮质激素受体（MR）拮抗剂降低醛固酮，可能也会产生相似效果。随机化安体舒通评估研究（RALES）及依普利酮治疗急性心肌梗死后心力衰竭疗效及生存研究（EPHESUS）的试验数据都证明了MR拮抗剂可以改善心血管事件[20-21]。然而，2型糖尿病患者使用安体舒通后血糖控制未能得到改善。这些数据提示我们在血糖水平出现明显升高之前就应该开始预防使用药物。

3 RAAS对糖尿病并发症的影响

研究发现，对于新发糖尿病合并高血压前期患者进行血压控制能明显降低微血管及大血管并发症。血压控制已被证明可以防止糖尿病及非糖尿病人群的大血管病变，例如，RAAS阻断治疗能明显减缓或阻止糖尿病肾病，并且也能对糖尿病视网膜病变产生影响。

3.1 RAAS阻滞剂与糖尿病肾病 糖尿病合并高血压，则高血糖和高血压共同作用于肾脏，引发肾血流动力学异常，加速糖尿病肾病的发生和发展。1993年Lewis等[22]研究发现，对于伴或不伴高血压、蛋白尿的2型糖尿病患者，使用ACEI及ARB这类药物可以减轻糖尿病肾病。

在雷米普利治疗1 808例糖尿病患者的HOPE研究以及在替米沙坦治疗1 059例ACEI不耐受的冠心病患者的TRANSCEND研究中，都证实了该类药物的益处[23-24]。但各种RAAS阻滞剂之间的疗效区别还没有被证实。厄贝沙坦用于2型糖尿病合并微蛋白尿研究（IRMA-2）、氯沙坦降低非胰岛素依赖性糖尿病终点事件（RENAAL）、厄贝沙坦用于2型糖尿病肾病研究（IDNT）3项研究都证明ARB能延缓2型糖尿病肾病从微蛋白尿到肾病再到终末期肾病各个阶段的病程进展[25－27]。在替米沙坦对比氯沙坦降低高血压合并2型糖尿病肾病患者蛋白尿的研究（AMADEO）中，发现替米沙坦较氯沙坦更有效，但未阐明具体机制[28]。

有研究想证实ACEI联合ARB会扩大益处，结果发现联合治疗在限定降压阈值情况下未收到更大的疗效。单用替米沙坦及联用雷米普利全球终点研究（ONTARGET）正在检测ACEI及ARB联合治疗的效果，替米沙坦联合雷米普利治疗对蛋白尿控制较普通治疗组更好一些。然而，最终的实验数据仍未公布[29]。

3.2 RAAS阻滞剂与视网膜病变 最近公布的几项研究，如DIRECT研究、ACCORD研究和ADREM研究证明了RAAS阻滞剂也对糖尿病视网膜病变有效。

ADREM研究是ADVANCE研究的分研究，纳入1 602例糖尿病患者从2001至2008年评估视网膜成像功能。在治疗前，通过辨字员划分了7个视网膜成像等级。研究后发现，降压治疗组视网膜成像结果较安慰剂组提高2级[30]。降压治疗组在黄斑水肿及动静脉狭窄的发生率上较安慰剂组有明显减少。在2 856例受试者参加的ACCORD眼科研究亚组中，发现经过4年强化血糖治疗或联合降脂治疗能延缓糖尿病视网膜病变的进展[31]。坎地沙坦治疗糖尿病视网膜病变研究（DIRECT）评价了坎地沙坦是否降低1型糖尿病视网膜病变进展和发病率[32]。通过研究得出，坎地沙坦能降低视网膜病变的发生率，但不能阻止视网膜病变的进展[33]。在坎地沙坦组有127例受试者（13%）发生了视网膜病变进展，在安慰剂组有124例患者（13%）病情进展。坎地沙坦与安慰剂的危害比在视网膜病变发生率上是0.82，进展率上是1.02。

脂肪总是通过调节炎症因子及脂联素水平影响视网膜病变。脂联素敲除小鼠不仅用以研究肾病还能研究视网膜病变，当新生小鼠发生缺血诱导性视网膜病变，脂联素敲除小鼠缺血时病理性视网膜新生血管形成较对照组更常见。吡格列酮可以增加脂联素水平且不会对脂联素敲除小鼠内缺血诱导性病理性视网膜血管形成产生影响。吡格列酮可以降低野生型小鼠缺血性视网膜的TNF表达，但不能降低脂联素敲除小鼠的缺血性视网膜的TNF表达[34-35]。以上数据均证明了RAAS阻滞剂早期介入会延缓视网膜病变的进展。

3.3 RAAS阻滞剂与心血管疾病 尽管糖尿病、高血压和心血管事件之间内在联系的潜在机制仍有待明确,但是许多研究已经表明胰岛素抵抗和内皮功能障碍是主要致病机制。近期研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ)激动剂能够通过激活PPARγ改善内皮祖细胞（EPC）的生物学功能。替米沙坦具有促进内皮祖细胞增殖、迁移、黏附等功能的作用，其主要机制可能与PPARγ介导的磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）信号通路激活有关[36]。相对于缬沙坦，替米沙坦能更好地抑制人主动脉平滑肌细胞增殖，而且呈剂量依赖性反应[37]。

ADVANCE研究纳入11 140例糖尿病受试者，随机给予培多普利及吲达帕胺联合治疗，或常规治疗以及安慰剂治疗[38]。其主要终点包括心血管死亡事件、非致命性中风或心肌梗死、新发或恶化肾脏及眼底病变。平均4.3年随访期后，主要大血管或微血管事件相关风险下降了95%。大血管事件和微血管事件各自下降率没有明显区别。心血管事件病死率风险下降18%，其他原因病死率下降14%。ADVANCE研究对大血管事件和病死率的益处却没有在ACCORD研究中证实[31]。糖尿病亚组研究数据无法证实联用ACEI和ARB能带来更大的心血管益处，同样ONTARGET研究也没证实联合治疗的优越性。

RAAS阻滞剂对糖尿病患者心血管的益处在于及早启动，阻止愤怒的脂肪起效，长期预防心脏等终末器官的损害。在动物研究中证实早期使用RAAS阻滞剂能预防心力衰竭发展。衰老化小鼠模型已证明持续使用RAAS阻滞剂能降低心肌纤维化，防止舒张功能障碍进展到心力衰竭[39]。心脏中RAAS过度激活能引起左心室肥厚及心肌纤维化，促进心肌重塑，导致与心肌纤维化严重化相关的周围血管炎症反应[40]。由于愤怒的脂肪的作用，循环中RAAS活性增加，加重容量负荷及血管收缩，继而增加左心室舒张充盈压及心肌应力ENREF[41]。目前还没有一种药物能完全阻断RAAS，因此有研究已经在着手验证直接肾素抑制剂（DRI）的有效性。近期研究发现PPARγ激动剂能够通过激活PPARγ改善内皮祖细胞EPC的生物学功能[36]。替米沙坦具有促进内皮祖细胞增殖、迁移、黏附等功能的作用，其主要机制可能与过氧化体增殖物激活型受体γ介导的PI3K/Akt信号通路激活有关。改善机体血管受损后的内皮修复能力，从而有助于抑制动脉粥样硬化性疾病及血栓性疾病进展。保持血管内皮稳态，从而有效保护血管[42]。

4 结论

RAAS活性增加早于高血糖症发生，RAAS激活在肥胖性高血压、血脂异常及血糖调节受损等病理生理机制中都扮演非常重要的角色，因此，抑制RAAS活性是治疗上述症状的首选[43]。使用RAAS阻滞剂不仅可以改善糖代谢参数，延缓或阻止胰岛素抵抗及继发性糖尿病发生，而且对于初发糖尿病伴高血压或不伴高血压的患者，均可以降低其发病率。因此，及早使用RAAS阻滞剂治疗可能预防或延缓肥胖、高血压和糖尿病的发展。

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2014-11-18）

（本文编辑：杨丽）

610041 成都，四川大学华西医院全科医学科

李治鹏，E-mail：lizhipeng1998@163.com