急性脑梗死患者同型半胱氨酸与颈动脉斑块的相关性研究

刘明勇，周立春

目前已经知道颈动脉斑块是缺血性卒中独立而重要的危险因素[1]，研究发现存在颈动脉斑块的患者其同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平较其他人群升高[2-5]，但是对于急性脑梗死患者，HCY水平与颈动脉斑块尤其与颈动脉最大斑块厚度的关系尚不清楚。本文就此展开观察性研究，其结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性研究，选取2013年6月～2014年6月北京朝阳医院西区神经内科住院的急性脑梗死患者196例，年龄29～92岁，平均年龄为64.0岁，其中男性136例，女性60例。根据临床表现、神经影像和其他辅助检查对于196例患者按照TOAST分型[6]，可分为心源性脑栓塞13例，大动脉粥样硬化型脑梗死56例，小动脉闭塞型脑梗死97例，其他明确病因型脑梗死9例，不明原因型脑梗死21例。非心源性脑梗死总计183例。

1.2 纳入标准 年龄25～95岁；所有患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》修订的急性脑梗死的诊断标准[7]；脑梗死发病72 h内入院；经颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）证实为新发脑梗死；基线资料齐全。

1.3 排除标准 影像学检查发现脑内出血；脑梗死发病超过72 h；肾功能衰竭透析患者。

1.4 研究方法

（1）颈动脉斑块及其稳定性的评估：采用菲利浦ATL5000彩色多普勒超声仪、探头频率（5～12 Hz），患者取平卧头仰位，分别检测双侧颈总动脉、颈内动脉与颈外动脉。观察动脉内膜有无增厚，有无斑块形成，测定颈动脉（颈内动脉或者颈总动脉）最大斑块的最大厚度。根据斑块的检出情况分为无斑块组和斑块组。对于斑块组，又根据超声特点分为稳定斑块组和易损斑块组。稳定斑块是指那些强回声斑块或者等回声斑块；易损斑块是指那些低回声斑块或者混合回声斑块[8]。

（2）血清HCY水平的测定：患者在发病4 d内采用高效液相色谱分析法检测血清HCY水平。

（3）对于所有患者，登记脑梗死的常见危险因素如高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、吸烟、酗酒史及入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、入院时Barthel指数（Barthel index，BI）评分；所有患者测定入院后血肌酐、血尿酸、空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白-a、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）等指标。吸烟定义为每天至少吸1支烟，持续超过1年[9]。酗酒定义为饮酒持续＞5年，每日摄入酒精量≥80 g[10]。

1.5 统计学处理 采用Office Excel软件建立数据库，采用IBM Statitics 22软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料，采用（s）表示其分布情况，且两组间差异采用t检验；不符合正态分布的计量资料，采用中位数、四分位数间距表示，组间比较采用秩和检验；计数资料的比较采用卡方检验。斑块组和无斑块组的HCY组间比较采用秩和检验，P值小于0.05认为组间差异有显著性。用Spearman秩相关法检验HCY及最大斑块厚度的相关性。采用Logistic回归分析对斑块形成的影响因素。

2 结果

2.1 无斑块组和斑块组的基线资料比较 无斑块组的年龄是（56.7±13.0）岁，斑块组的年龄是（66.1±11.8）岁，两组患者年龄比较差异具有显著性（P=0.001）。无斑块组与斑块组在男性所占比例、高血压病史及冠状动脉粥样硬化性心脏病病史方面比较差异具有显著性。而糖尿病史、吸烟酗酒史及入院时NIHSS评分、入院时BI评分、入院后血肌酐、血尿酸、空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白-a、HbA1c等指标差异无显著性（表1）。

2.2 斑块组和无斑块组患者的HCY差异 无斑块组（n=44）的HCY中位数是11.6 μmol/L，斑块组（n=152）的是14.0 μmol/L，秩和检验两组差异有显著性（P=0.011），斑块组的HCY高于无斑块组。

2.3 稳定斑块组和易损斑块组患者的HCY差异稳定斑块组（n=39）的HCY中位数是13.4 μmol/L，易损斑块组（n=114）的是14.1 μmol/L，秩和检验两组差异无显著性（P=0.576）。

2.4 血清HCY与颈动脉最大斑块厚度的关系 经过正态性检验二者都不呈正态分布，采用Spearman秩相关检验，相关系数为0.247，P=0.0001说明HCY与颈动脉最大斑块厚度之间呈正相关。

表1 无斑块组与斑块组基线资料的比较

2.5 斑块形成影响因素的Losgistic回归分析 将年龄、性别、高血压史、糖尿病史、低密度脂蛋白胆固醇、HCY、HbA1c等引入Logistic回归分析，发现年龄［比值比（odds ratio，OR）1.089，95%可信区间（confidence interval，CI）1.050～1.131，P=0.0001］、男性性别（OR 4.304，95%CI 1.738～10.660，P=0.002）、高血压史（OR 3.864，95%CI 1.750～8.534，P=0.001）是影响斑块形成的独立危险因素，而HCY（OR 1.026，95%CI 0.973～1.081，P=0.344）对斑块形成的影响未达到统计学意义。但是，对于非心源性脑梗死亚组（n=183）分析，将年龄、性别、高血压史、糖尿病史、低密度脂蛋白胆固醇、HCY、HbA1c等引入Logistic回归分析，发现除了年龄、男性性别和高血压史外，HCY也是斑块形成的独立危险因素（OR 1.267，95%CI 1.006～1.430，P=0.003）。

3 讨论

颈动脉粥样斑块主要由血管平滑肌细胞和炎症细胞及细胞外脂质所组成。目前已经有大量研究发现颈动脉斑块和急性脑梗死有关。对颈动脉斑块的评价有多种方法。最早是1986年的Crouse积分法[11]，将双侧颈内动脉和双侧颈总动脉所有的斑块的厚度相加作为总的斑块积分，这种方法虽然比较精确和科学，但是在临床实践中较难推行。1990年有作者采用颈内动脉最大斑块厚度法来表示斑块负荷[12]，方法较为简便易行，但是由于部分患者的最大斑块可能位于颈总动脉，所以有可能遗漏最大斑块。2011年有作者采用所有斑块的总面积来表示斑块负荷[13]。但是操作较为复杂，不易推广。笔者采用颈动脉最大斑块厚度这一概念来表示斑块负荷，方法简便易行，而且无论最大斑块位于颈内动脉抑或颈总动脉均会被采纳。

HCY是存在于血清中的一种氨基酸，正常浓度为5～15 μmol/L。遗传性或获得性因素，使得血清HCY浓度持续高于正常值高限，即称为“高同型半胱氨酸血症”。HCY在细胞内的代谢主要依赖于两条酶促性代谢途径，即甲硫氨酸的重甲基化或转硫酸基到半胱氨酸。重甲基化过程需要叶酸和维生素B12参与，转硫酸基作用需要维生素B6作为辅基。HCY的代谢途径相关酶缺陷或辅因子缺乏，均可引起血清HCY浓度增高。

有研究报道血清HCY主要是通过致炎症因子、氧化应激及内质网应激、免疫反应等多种细胞机制损伤内皮细胞功能，加速动脉粥样硬化的起始和发展[14]。已经有多位作者发现，存在颈动脉斑块的患者其HCY水平较其他人群升高[1-5]。本研究表明，在急性脑梗死患者中，存在颈动脉斑块的患者其血清HCY高于不伴有颈动脉斑块的患者。无斑块组［年龄（56.7±13.0岁）］的HCY中位数是11.6 μmol/L，斑块组［年龄（66.1±11.8岁）］的是14.0 μmol/L。这和王英等报道的结果有所不同。王英等[15]观察了70岁以上脑梗死患者的血清HCY水平，发现颈动脉斑块组HCY［（22.7±6.2）μmol/L］高于无斑块组［（12.2±2.5）μmol/L］。鉴于血清HCY随年龄增长有增高趋势[16]，这种差异考虑可能与后者入组患者都为高龄人群有关。但Yang等[17]研究了2919例年龄（60.1±12.4）岁伴有颈动脉斑块的中国人的HCY情况，发现其HCY为（17.3±9.9）μmol/L，这与本研究结果相符。

虽然斑块组的HCY高于无斑块组，而且秩和检验证实其差异有显著性（P=0.011），但是Logistic回归HCY对斑块形成的影响未达到统计学意义（OR 1.026，95%CI 0.973～1.081，P=0.344），考虑原因不能除外研究样本量小，以及HCY可能通过其他已知的传统危险因素来影响斑块形成，这需要今后通过多中心、大样本量试验进一步研究证实。在非心源性脑梗死亚组（n=183）分析发现HCY是斑块形成的独立危险因素（OR 1.267，95%CI 1.006～1.430，P=0.003）。这提示在非心源性脑梗死患者中HCY可能对颈动脉斑块的形成发挥着更为明显的作用。Logistic回归发现男性患者、高血压病史患者及老龄患者更容易出现颈动脉斑块，尤其是男性性别（OR 4.304，95%CI 1.738～10.660，P=0.002）的影响更为明显。国内高素颖等[18]调查了5010例老年居民，同样发现男性性别（OR 3.405，95%CI 2.704～4.289，P＜0.01）是颈动脉斑块形成最明显的独立危险因素。这提示男女性别在颈动脉斑块的形成上存在明显的差异，值得今后进一步研究。

本研究显示血清HCY与颈动脉最大斑块厚度呈正相关。近期有作者报道血清HCY浓度与颈动脉斑块的面积正相关[19]，这和本研究结果有类似之处，共同提示HCY可能参与了颈动脉斑块的发生发展过程。

本研究不足之处：首先，是样本量较小；其次，本研究仅是一项回顾性观察性研究，HCY对颈动脉最大斑块厚度的长期影响需要前瞻性研究来明确。

总之，对于急性脑梗死患者，血清HCY浓度在合并颈动脉斑块的人群明显升高，而且和颈动脉最大斑块厚度正相关。在非心源性脑梗死患者中HCY是颈动脉斑块形成的独立危险因素。这提示医务人员在临床工作中对于急性脑梗死患者要重视血清HCY的检测和控制，以避免颈动脉斑块的发生发展并导致再次发生血管事件。

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【点睛】

该临床研究回顾性分析了196例急性脑梗死患者的血清同型半胱氨酸（HCY）与其颈动脉斑块的关系，发现斑块组HCY高于无斑块组，HCY与颈动脉斑块最大厚度呈正相关，在非心源性脑梗死患者中HCY是颈动脉斑块形成的独立危险因素。

2015-2016年部分神经科及精神科相关国际会议