幕上自发性脑出血患者痫性发作的发生率及其相关因素分析<br/>——来自中国国家卒中登记数据库

幕上自发性脑出血患者痫性发作的发生率及其相关因素分析
——来自中国国家卒中登记数据库

2015-01-23李子孝王春雪王伊龙李林子赵性泉邵晓秋王春娟潘岳松王拥军

中国卒中杂志 2015年4期

李子孝，王春雪，王伊龙，李林子，赵性泉，邵晓秋，王春娟，潘岳松，王拥军，

卒中是成人痫性发作的最常见病因之一[1]。在我国18.8%～47.6%的卒中亚型是出血性卒中，约为西方国家的两倍[2-3]。痫性发作或症状性癫痫是自发性脑出血常见的神经系统并发症之一，发生率为2.7%～17%[4-11]，并增加患者死亡和致残风险。痫性发作多为皮层受累所致，幕上脑出血更为常见。国内关于全国范围幕上脑出血合并痫性发作的发生率报道较少，本文利用2007-2008年中国国家卒中登记数据库（China National Stroke Registry，CNSR）的相关数据评价非创伤性的幕上自发性脑出血患者合并痫性发作或症状性癫痫的发生率以及相关的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象研究对象来自于全国基于住院患者的多中心和前瞻性CNSR。在全国132家医院纳入2007年9月～2008年8月的住院脑血管病患者[12]中的2862例幕上自发性脑出血患者。该登记研究获得首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准。所有纳入该研究的研究对象及家属签署知情同意书。

1.2 入组标准 ①符合世界卫生组织关于脑内出血的诊断标准，均经头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查证实[13]；②脑出血位于幕上；③发病距入院时间在14 d之内；④依从性好，同意参加本研究。

1.3 排除标准 ①既往有癫痫病史或服用抗癫痫药物病史；②外伤导致的脑出血；③原发性脑室内出血；④脑出血病因与肿瘤相关；⑤没有血肿体积数据；⑦家属不同意参加研究；⑦失访。

1.4 研究方法

1.4.1 收集资料人口学特征包括：年龄，性别，既往史：卒中、糖尿病、高血压、高血脂、心房颤动、心血管疾病、吸烟、饮酒史。住院时昏迷程度评价：采用格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分。

住院期间的主要并发症包括：脑积水、肺炎、上消化道出血和肺栓塞。相应诊断标准如下：

脑积水：①双侧侧脑室额角尖端距离＞45 mm；②两侧尾状核内缘距离＞25 mm；③第Ⅲ脑室宽度＞6 mm；④第Ⅳ脑室宽度＞20 mm。以上标准满足任何一项且除外原发性脑萎缩即可诊断脑积水。

肺炎：根据临床表现、实验室检查、胸部X线片及痰培养确诊，需有医疗记录证实。

上消化道出血：根据呕血、黑粪和失血性周围循环衰竭的临床表现，呕吐物或黑粪隐血试验呈强阳性，血红蛋白浓度、红细胞计数及血细胞比容下降的实验室证据，可做出上消化道出血的诊断。

肺栓塞：根据临床表现、实验室检查及影像检查确诊，需有相应的医疗记录。

1.4.2 影像分析所有患者接受非增强的头颅CT，参数为幕上层厚9 mm，幕下4.5 mm。采用ABC/2方法测量发病第一次的头颅CT出血的体积[14]。幕上脑内出血的位置分类如下：①仅局限于底节区；②同时累及底节区和皮层；③仅局限于皮层。同时记录是否破入脑室。所有头颅CT评价由分中心的一名神经放射科医师盲法独立完成。这些神经放射科医师接受相应的CT评价的培训。

1.4.3 痫性发作定义痫性发作基于临床症状诊断。根据国际癫痫联盟的标准，痫性发作定义为发作性的中枢神经系统症状，可有运动受累表现和（或）伴/不伴继发意识改变[15-16]。在入院时主管医师详细询问患者和（或）家属痫性发作症状情况，同时记录住院期间所有痫性发作症状发生的情况。并将研究对象根据是否合并发痫性发作分为合并痫性发作组和未合并痫性发作组。

1.5 统计学分析统计分析采用SAS软件，版本号为9.3（SAS Institute，Cary，NC），符合正态分布的计量资料采用（s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数间距表示，两组间比较采用秩和检验，计数资料用百分数表示，组间比较采用卡方检验；所有分析均为双侧检验，P＜0.05差异有显著性。

与痫性发作相关性因素分析采用单因素和多元Logistic回归模型进行分别分析，在多元Logistic回归模型中，凡是变量的Pout＞0.1时，该变量则从方程中剔除。这些待分析因素包括：年龄（每增加10岁），性别，既往史：卒中、糖尿病、高血压、高血脂、心房颤动、心血管疾病、吸烟史、GCS（每降低2分）、住院并发症（脑积水、肺炎、上消化道出血和肺栓塞）、幕上脑内出血体积（每增加5 ml）、出血位置（仅累及皮层、累及皮层和底节区、仅为底节区）、是否破入脑室。

2 结果

2.1 研究人群年龄中位数62.0岁（四分位间距53.0～72.0），女性1115例，占39.0%。主要的脑血管病危险因素包括高血压（67.1%）、吸烟（37.3%）和卒中史（26.7%）。住院时GCS评分11.9±4.0。住院并发症主要为肺炎的患者513例（17.9%），上消化道出血的患者141例（4.9%）。头颅CT显示血肿体积中位数14.6 ml（四分位间距6.0～30.0），535例（18.7%）患者出血仅位于皮层，860例（30.0%）患者出血破入脑室（表1）。

2.2 是否并发痫性发作患者的人口学、临床和影像学特征在2862例连续入组的幕上自发性脑出血患者中，133（4.6%）例患者并发痫性发作，年龄中位数64.0岁（四分位间距53.0～74.0）。与未合并痫性发作患者相比，合并痫性发作患者既往卒中史比例高（35.3% vs 26.3%，P=0.027），其他脑血管病危险因素两组间差异无显著性（表1）。相对于未合并痫性发作的患者而言，合并痫性发作患者住院时GCS评分较低（9.5±4.3 vs 12.0±3.9，P=0.006）。在住院并发症方面，合并痫性发作患者多伴有脑积水（5.3% vs 1.5%，P=0.05）和肺炎（30.1% vs 17.0%，P＜0.001），其他并发症分布在两组间分布差异无显著性（表1）。

与未合并痫性发作的患者相比，合并痫性发作患者出血体积较大［中位数（四分位间距）：18.2（10.1，39.9） vs 14.0（6.0，30.0），P＜0.001］，出血的部位仅限于皮层的比例较高（45.9% vs 17.4%，P＜0.001）（表1）。

2.3 幕上自发性脑出血合并痫性发作的相关因素分析在单因素Logistic分析中，与幕上自发性脑出血患者合并痫性发作相关的因素包括（表2）：既往卒中史［比值比（odds ratio，OR）1.53，95%可信区间（confidence interval，CI）1.06～2.21］，GCS评分降低2分（OR 1.47，95%CI 1.32～1.67），住院期间合并脑积水（OR 3.74，95%CI 1.64～8.50），肺炎（OR 2.05，95%CI 1.40～3.01），肺栓塞（OR 5.94，95%CI 1.22～28.86），底节区及皮层出血（OR 3.55，95%CI 1.99～6.32）和仅累及皮层（OR 4.80，95%CI 3.29～6.99）。

在多元Logistic分析中，与幕上自发性脑出血患者合并痫性发作独立相关的因素包括（表3）：入院时GCS评分降低（OR 1.32，95%CI 1.21～1.45）、血肿累及皮层（OR 5.82，95%CI 3.88～8.72）、合并脑积水（OR 2.73，95%CI 1.14～6.56）和合并肺炎（OR 1.65，95%CI 1.09～2.52）。

表1 幕上自发性脑出血合并或未合并痫性发作患者基线资料比较

Logistic回归结果应表述为：在多因素Logistic分析结果显示，患者入院时GCS评分低、血肿累及皮层、合并脑积水和合并肺炎均是幕上自发性脑出血患者伴发痫性发作的危险因素，其中入院时GCS评分降低2分，其痫性发作风险增加1.32倍（95%CI 1.21～1.45）；血肿累及皮层的患者痫性发作风险是其他患者的5.82倍（95%CI 3.88～8.72）；合并脑积水患者的痫性发作是其他患者的2.73倍（95%CI 1.14～6.56）；合并肺炎患者的痫性发作是其他患者的1.65倍（95%CI 1.09～2.52）。

3 讨论

本研究利用目前我国最大的CNSR对幕上自发性脑出血患者合并痫性发作的发生率以及相关的危险因素进行分析，结果表明4.6%患者合并痫性发作，这与国内外报道的幕上自发性脑出血患者合并痫性发作的发生率为2.7%～17%[4-11]，基本一致。但是该差异较大，可能是由于不同研究间的影响因素较多，如研究的方法学差异，许多文献采用回顾性分析，存在样本和资料完整性的局限性；与相关的定义和时间选择有关。新的卒中后癫痫定义为患者有一种痫性发作，这种发作与能引起癫痫持续存在的疾病（比如卒中）相关[17]，并将卒中后痫性发作分为早发型痫性发作（卒中7 d内）和晚发型痫性发作（卒中7 d后）[18]。之前部分研究采用发病后30 d来定义早发型痫性发作[8]，且不同研究中患者人群住院天数的差

异，可能导致报道的痫性发作的发生率存在差异。如果把痫性发作时间窗局限在卒中7 d内，整体的发生率在3.2%～6.3%。50%～70%的痫性发作出现在卒中症状发生后的24 h或48 h内[19-23]，90%发生在前3天[7，24-27]。因此不同的观察时间是影响痫性症状发生率的重要因素[28]。

表2 幕上自发性脑出血合并痫性发作的相关因素的单因素Logistic回归分析

表3 幕上自发性脑出血合并痫性发作的相关因素Logistic回归分析

本研究发现幕上自发性脑内出血患者合并痫性发作时GCS评分低即临床意识障碍更为严重，入院时GCS评分降低2分，其痫性发作风险增加1.32倍。同时住院期间与脑积水、肺炎的并发症相关。合并脑积水患者的痫性发作是其他患者的2.73倍；合并肺炎患者的痫性发作是其他患者的1.65倍。脑内出血的常见并发症包括血肿扩大、血肿周围水肿、血肿破入脑室继发脑积水、痫性发作、静脉血栓事件、肺炎等。关于CNSR的急性缺血性和出血性卒中的研究提示这些并发症之间存在相关性[29-30]。

痫性发作时，伴发意识障碍，误吸风险高，故住院期间吸入性肺炎的发生率高，同时肺部炎症加重脑内缺氧和影响神经元代谢，反过来将进一步影响神经功能[16，30]。脑积水患者继发皮层受累，这些也将进一步影响痫性发作[31]。但在本研究中虽然发现痫性发作、肺炎和脑积水并发症存在相关，由于本研究为观察性研究，且未记录痫性发作和临床并发症的具体起始时间，无法说明两者之间存在明确的因果相关性。

2011年的一篇文献报道，在522例脑内出血的队列预后研究发现与早期痫性发作相关的危险因素仅为皮层受累，与出血未累及皮层的相比风险高2.06倍[10]。本研究亦发现幕上脑出血累及皮层是痫性发作的独立因素，这与既往的研究结果基本一致[4，10，21，28，32-33]。出现上述结果能是由于与早期脑出血占位效应累及皮层神经元导致机械刺激、代谢障碍和神经元一过性去极化等密切相关[7]。电生理研究提示邻近皮层病变的自发突触发电可能性更大，提高了邻近皮层病变神经元对突触刺激的兴奋性[28]。

有些研究认为年龄（65岁以下）与脑出血后痫性发作相关，年龄越小痫性发作可能性大[28]，可能是由于年轻患者存活率高相关且与年轻人相比，老年人脑出血后意识障碍更为多见，临床症状性痫性发作的识别存在困难有关。但是本研究未发现年龄是痫性发作的重要因素。

本研究存在一定的局限性。首先，未收录相关脑电图的结果，存在低估痫性发作的可能，因为许多亚临床的痫性发作需要通过连续的脑电图监测方可捕捉到[24-25，34]。同时发病时的痫性症状和住院期间的痫性发作主要是由家属等看护人员根据患者症状进行记录，存在记录信息缺失或一些非痫性发作的症状被记录等现象。其次，研究没有记录患者痫性发作的类型、频率、住院期间是否使用抗癫痫药物。第三，在评价痫性发作的相关因素时，存在部分可能与痫性发作相关的因素没有记录，调整变量不充分等情况。

尽管本研究有一定的局限性，但是该研究来自国家最大的卒中登记数据库，覆盖全国132家医院，研究的样本量超过2500例，具有较好的代表性。研究的结果对于幕上自发性脑内出血合并痫性发作有一定的临床参考价值。首先，本研究发现脑出血后并发痫性发作是较为常见的神经系统并发症，需要在临床实践中给予关注，且痫性发作与患者合并脑积水和肺炎的发生存在相关性，同时部分研究认为痫性发作是患者死亡等不良预后的危险因素[33，35]。第二，本研究支持需要对脑出血后出现痫性发作是否给予抗癫痫药物治疗进行研究，因为临床实践中尤其是出现累及皮层病灶时，预防性使用抗癫痫药物较为常见。脑出血累及皮层的患者痫性发生风险高，同时根据新的症状性癫痫的定义，即临床出现一次痫性发作，而脑实质内存在与这次发作可解释的持续性病灶[17]，且近期研究提示早期痫性发作是预测患者晚期痫性发作的重要因素[28]。因此对于累及皮层的脑出血，是否预防性的抗癫痫药物治疗，值得对此开展随机对照临床研究，以解决临床实践中存在的困惑。

1 Annegers JF, Hauser WA, Lee JR, et al.Incidence of acute symptomatic seizures in Rochester, Minnesota, 1935-1984[J]. Epilepsia,1995, 36:327-333.

2 Tsai CF, Thomas B, Sudlow CL. Epidemiology of stroke and its subtypes in Chinese vs White populations:A systematic review[J]. Neurology,2013, 81:264-272.

3 Liu M, Wu B, Wang WZ, et al. Stroke in China:Epidemiology, prevention, and management strategies[J]. Lancet Neurol, 2007,6:456-464.

4 Yang TM, Lin WC, Chang WN, et al. Predictors and outcome of seizures after spontaneous intracerebral hemorrhage. Clinical article[J].J Neurosurg, 2009, 111:87-93.

5 Berger AR, Lipton RB, Lesser ML, et al.Early seizures following intracerebral hemorrhage:Implications for therapy[J].Neurology, 1988, 38:1363-1365.

6 Sung CY, Chu NS. Epileptic seizures in intracerebral haemorrhage[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1989, 52:1273-1276.

7 Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A, et al. Seizures after stroke:A prospective multicenter study[J]. Arch Neurol, 2000,57:1617-1622.

8 Passero S, Rocchi R, Rossi S, et al.Seizures after spontaneous supratentorial intracerebral hemorrhage[J]. Epilepsia, 2002,43:1175-1180.

9 Srinivasan S, Shin H, Chou SH, et al.Seizures and antiepileptic drugs in patients with spontaneous intracerebral hemorrhages[J].Seizure, 2013, 22:512-516.

10 De Herdt V, Dumont F, Hénon H, et al. Early seizures in intracerebral hemorrhage:Incidence, associated factors, and outcome[J]. Neurology, 2011, 77:1794-1800.

11 Hamidou B, Aboa-Eboulé C, Durier J, et al.Prognostic value of early epileptic seizures on mortality and functional disability in acute stroke:The Dijon Stroke Registry (1985-2010)[J]. J Neurol, 2013, 260:1043-1051.

12 Wang Y, Cui L, Ji X, et al. The China National Stroke Registry for patients with acute cerebrovascular events:Design, rationale, and baseline patient characteristics[J]. Int J Stroke, 2011, 6:355-361.

13 No authors listed. Stroke--1989.Recommendations on stroke prevention,diagnosis, and therapy. Report of the WHO task force on stroke and other cerebrovascular disorders[J]. Stroke, 1989,20:1407-1431.

14 Kothari RU, Brott T, Broderick JP, et al. The ABCs of measuring intracerebral hemorrhage volumes[J]. Stroke, 1996, 27:1304-1305.

15 Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, et al.Epileptic seizures and epilepsy:Definitions proposed by the International League Against Epilepsy and the International Bureau for Epilepsy[J]. Epilepsia, 2005, 46:470-472.

16 Huang CW, Saposnik G, Fang J, et al.Influence of seizures on stroke outcomes:A large multicenter study[J]. Neurology, 2014,82:768-776.

17 Panayiotopoulos CP. The new ILAE report on terminology and concepts for organization of epileptic seizures:A clinician's critical view and contribution[J]. Epilepsia, 2011, 52:2155-2160.

18 No authors listed. Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy. Commission on Epidemiology and Prognosis, International League Against Epilepsy[J]. Epilepsia, 1993,34:592-596.

19 Procaccianti G, Zaniboni A, Rondelli F, et al. Seizures in acute stroke:Incidence, risk factors and prognosis[J]. Neuroepidemiology,2012, 39:45-50.

20 Labovitz DL, Hauser WA, Sacco RL. Prevalence and predictors of early seizure and status epilepticus after first stroke[J]. Neurology,2001, 57:200-206.

21 Beghi E, D'Alessandro R, Beretta S, et al.Incidence and predictors of acute symptomatic seizures after stroke[J]. Neurology, 2011,77:1785-1793.

22 郑程才, 包怡心, 涂东佩, 等. 卒中后早发性痫性发作28例临床病例特点分析[J]. 中国卒中杂志, 2013, 10:791-794.

23 Conrad J, Pawlowski M, Dogan M, et al. Seizures after cerebrovascular events:Risk factors and clinical features[J]. Seizure, 2013, 22:275-282.

24 Claassen J, Jetté N, Chum F, et al.Electrographic seizures and periodic discharges after intracerebral hemorrhage[J]. Neurology,2007, 69:1356-1365.

25 Vespa PM, O'Phelan K, Shah M, et al. Acute seizures after intracerebral hemorrhage:A factor in progressive midline shift and outcome[J].Neurology, 2003, 60:1441-1446.

26 Faught E, Peters D, Bartolucci A, et al. Seizures after primary intracerebral hemorrhage[J].Neurology, 1989, 39:1089-1093.

27 Qureshi AI, Mendelow AD, Hanley DF. Intracerebral haemorrhage[J]. Lancet, 2009, 373:1632-1644.

28 Haapaniemi E, Strbian D, Rossi C, et al. The CAVE score for predicting late seizures after intracerebral hemorrhage[J]. Stroke, 2014,45:1971-1976.

29 Balami JS, Buchan AM. Complications of intracerebral haemorrhage[J]. Lancet Neurol,2012, 11:101-118.

30 Ji R, Wang D, Shen H, et al. Interrelationship among common medical complications after acute stroke:Pneumonia plays an important role[J].Stroke, 2013, 44:3436-3444.

31 Sato O, Yamguchi T, Kittaka M, et al.Hydrocephalus and epilepsy[J]. Childs Nerv Syst,2001, 17:76-86.

32 Alberti A, Paciaroni M, Caso V, et al. Early seizures in patients with acute stroke:Frequency,predictive factors, and effect on clinical outcome[J]. Vasc Health Risk Manag, 2008, 4:715-720.

33 Goswami RP, Karmakar PS, Ghosh A. Early seizures in first-ever acute stroke patients in India:Incidence, predictive factors and impact on early outcome[J]. Eur J Neurol, 2012, 19:1361-1366.

34 Garrett MC, Komotar RJ, Starke RM, et al.Predictors of seizure onset after intracerebral hemorrhage and the role of long-term antiepileptic therapy[J]. J Crit Care, 2009, 24:335-339.

35 Li Z, Zhao X, Wang Y, et al. Association between seizures and outcomes among intracerebral hemorrhage patients:The China National Stroke Registry[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2015,24:455-464.

【点睛】

用中国国家卒中登记数据库评价幕上自发性脑出血患者伴发痫性发作的发生率和影响因素。