走出阴霾

王拥军

最新一期《三联生活周刊》发表了一篇文章“我是歌手：一场皆大欢喜的真人秀”（图1）。推荐的评语是“围绕着‘我是歌手’的悬念、情绪和话题，我们就像追逐自己尾巴的小动物，在自我表达的喜悦和认同里，乐此不疲”。幸运，在过去的4个月里，我也是“追逐自己尾巴的小动物”的成员，按时等着这档节目的开播。

图1 2015年4月首期《三联生活周刊》

节目完美收官了，冠军得主意料之中。但是作为这档节目的粉丝，我关心的似乎并不是最终群星竞技的结果。有专家评论说“我是歌手”（图2）就是一部连续剧，以“谁会来”和“谁会赢”为悬念，充分展示节目参与者的真情实感。统计数据表明，90 min的“我是歌手”节目里歌唱部分没有超过35 min，主持和观众镜头加在一起10 min，余下的45 min全部是纪实的真人秀节目。或许节目的制作者创作之初就没有把“我是歌手”当作一档完全的音乐节目来做。

图2 音乐真人秀“我是歌手”

不得不说这是一个充斥着各种新概念的时代，“音乐真人秀”“科学真人秀”等，娱乐着我们业余生活的同时，也让电视节目内容提供者和享受者的我们看待电视节目的视角发生了改变。

图3 科学真人秀“最强大脑”

去年底，我曾经参加了一个电视业内的沙龙，主题是4K技术。那是我第一次在硕大的屏幕上看到4K的影像，多少也弥补了我至今没有在电影院看过4K电影的遗憾。那是一段关于动物题材的纪录片。屏幕上奔跑的动物毛发丝丝可见，仿佛有着3D的立体效果，让人不免有伸手去触摸的冲动。而这样的影像效果已经超越了人眼自然观察世界的清晰度。据说12K的成机已经在Sony公司的演示厅里向参观者展示了。

真的难以想象，技术的进步还会带给我们怎样不可思议的视觉体验！看见，对于人类似乎已经不是问题；看清，似乎也在不断突破极限；好像我们对这个世界的认识可以无所顾忌。但是，我们还会常常感慨很多风景、很多事情我们看见了，却看不懂，如同“上帝在我眼前遮住了帘，忘了掀开”。

这好像是一个哲学问题，因为它关乎方法论，是看待现象的视角与方式。就像作为“我是歌手”的创作者，如果仅仅从音乐节目的角度去创意，它就仅仅是一档音乐节目，不会有今天如此这般的冲击力；而“最强大脑”的创作者，如果仅仅看到了科学类节目的小众性、局限性，而没有关注到科学类节目在受众中的潜在需求，“最强大脑”可能也早就胎死腹中。

娱乐节目如此，科学研究也是如此。同样的问题、同样的手段，用不同角度的设计，可能会产生完全不同的结局。在过去的几年间，有关急性缺血性卒中的血管内治疗正经历着这样一场戏剧性的变化，其背后的方法学问题值得深思。

2013年，有关急性缺血性卒中介入治疗发表了4项大型临床试验（图4）：使用机械取栓治疗卒中试验（Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy，MR RESCUE）[1]、卒中介入治疗Ⅲ（Interventional Management of StrokeⅢ，IMSⅢ）[2]、急性缺血性卒中使用t-PA联合依替巴肽溶栓治疗增强方案（Combined Approach to Lysis Utilizing Eptifibatide and rt-PA in Acute Ischemic Stroke-Enhanced Regimen，CLEAR-ER）[3]和急性缺血性卒中局部和系统溶栓比较试验（Local versus Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS Expansion）[4]。无一例外，4项试验得出相同的结论：对于急性缺血性卒中，动脉治疗没有给患者带来任何好的结局，急性期动脉内治疗无效。动脉治疗像是遭遇了一场滑铁卢战争，失败似乎是血管内治疗的宿命。

仅仅2年之后，急性期血管内治疗就像是冲出了阴霾，天空突然变得晴朗，4项新的临床试验

图4 2013年公布的4项急性期血管内治疗的临床试验注：MR RESCUE：使用机械取栓治疗卒中试验；IMSⅢ：卒中介入治疗Ⅲ；CLEAR-ER：急性缺血性卒中使用t-PA联合依替巴肽溶栓治疗增强方案；SYNTHESIS Expansion：急性缺血性卒中局部和系统溶栓比较试验

（图5）把血管内治疗从低谷抛向巅峰。

图5 2015年公布的4项急性期缺血性卒中血管内治疗的临床试验注：MR CLEAN：血管内治疗急性缺血性卒中的多中心随机临床试验；ESCAPE：最小化CT血管再通时间；EXTENDIA：动脉内治疗延长急性神经功能缺损溶栓时间；SWIFTPRIME：SolitaireTM血管内机械取栓作为急性缺血性卒中血管内主要治疗

2015年2月11日在美国音乐之城的纳什维尔召开的一年一度的国际卒中大会上，4项血管内治疗的临床试验同时发布，就像音乐之城重又奏响的音乐四重奏，美妙的旋律让无数从事急性期治疗的专家们陶醉。不知多少人能够听懂旋律背后的故事？

以2g氧化镁和含2ng的铼标准溶液为试验对象，按实验方法分别加入0、20、30、40、60、80mg氢氧化钠进行试验，结果见图1。由图1可见，当氢氧化钠用量为40～80mg时，铼的回收率均在90%以上。为减小阳离子交换树脂分离负荷，需尽量减少钠离子加入量，因此实验选择氢氧化钠用量为40mg。

血管内治疗急性缺血性卒中的多中心随机临床试验（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[5]是荷兰鹿特丹大学中心医院Dippel教授牵头的一项多中心、前瞻性、随机、开放性、盲法评估终点的临床试验（图6），在荷兰16家中心共纳入500例发病6 h内的急性缺血性卒中患者。纳入标准包括：颅内前循环近端血管闭塞［经计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）/磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）/数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）］；明确的急性缺血性卒中；发病6 h内；年龄≥18岁；美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分≥2分。治疗组采用动脉内治疗（动脉内溶栓、机械治疗，或两者都用）联合常规治疗（包括静脉t-PA），对照组只采用常规治疗。主要终点事件为90 d的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分。

图6 MR CLEAN的主要研究者Dippel和他的团队注：MR CLEAN：血管内治疗急性缺血性卒中的多中心随机临床试验

89%患者在随机化前接受静脉t-PA治疗；动脉内治疗组的233例患者中有190例（82%）使用可回收支架。结果发现，动脉内治疗组90 d的mRS评分显著优于对照组，经调整的总体比值比（odds ratio，OR）为1.67；动脉内治疗组90 d功能独立（mRS 0～2）的患者比例显著高于对照组，两组绝对差值高达13.5%（32.6% vs 19.1%），血管内治疗增加良好预后率（mRS 0～2）从1/5提高到1/3。研究同时发现，症状发作至再灌注时间、与治疗效果间呈强相关性。症状发作至再灌注2 h，治疗组与对照组的90 d良好预后的绝对风险差值为33%，而症状发作至再灌注时间6 h，绝对差值降低为6.5%，治疗每延误1 h，疗效降低7%。MR CLEAN研究提示，对于前循环近端颅内动脉闭塞的急性缺血性卒中患者，在发病6 h内动脉治疗是安全有效的[5]。最小化CT血管再通时间（Emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）试验[6]是加拿大Galgary大学Hill（图7）牵头的一项多中心、前瞻性、随机、开放性、盲法评估终点的临床研究，参加研究的22家中心分别来自加拿大、美国、韩国等，共计316例急性缺血性卒中患者。纳入标准包括急性缺血性卒中（NIHSS＞5分）发病12 h内，无年龄上限，病前神经功能良好，影像学标准基于计算机断层扫描（computed tomography，CT）、CTA（多时相优先）：ASPECTS＞5（除外大梗死核心）、前循环近端血管闭塞、侧支循环良好。比较血管内治疗联合标准治疗和标准治疗，发病4.5 h内的患者均接受t-PA治疗。血管内治疗推荐可回收支架，目标CT至动脉穿刺时间为60 min；CT至首次血管再通时间为90 min。主要终点事件为90 d的mRS评分。

图7 ESCAPE试验主要研究者加拿大Galgary大学的Hill注：ESCAPE：最小化CT血管再通时间

因中期分析证实显著获益，而提前中止研究。主要终点是对mRS评分变化的分析——支持血管内治疗方法（OR为2.6）；血管内治疗组达到功能独立（90 d的mRS 0～2）的患者高达53%，明显高于对照组。90 d死亡率干预组显著低于对照组（10.4% vs 19%，P=0.04）。症状性颅内出血两组差异无显著性（P=0.75）。ESCAPE研究提示，对于近段血管闭塞的急性缺血性卒中患者，如果梗死核心灶小伴良好侧支循环，快速血管内治疗可以改善功能预后，降低死亡率[6]。

动脉内治疗延长急性神经功能缺损溶栓时间（EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）[7]是澳大利亚皇家墨尔本医院Campbell（图8）牵头的一项基于CT灌注成像筛选患者的血管内治疗研究，同样采用多中心、前瞻性、随机、开放性、盲法评估终点。患者来自澳大利亚及新西兰的10家中心，共70例患者（计划纳入100例，因获益而早期中止）。纳入标准：可以在发病4.5 h内接受t-PA治疗，无年龄上限，无NIHSS限制，病前mRS 0～1分，影像学“双重标准”，即颈内动脉或MCA M1/M2闭塞（CTA），梗死核心＜70 ml且存在可挽救的脑组织（CT灌注成像）。治疗组血管内治疗（溶栓后采用Solitaire FR取栓支架）联合静脉t-PA，对照组只给予静脉t-PA。主要终点事件为24 h再灌注和3 d时NIHSS评分下降≥8分或得分为0或1分。

图8 EXTEND-IA主要研究者澳大利亚皇家墨尔本医院的Campbell注：EXTEND-IA：动脉内治疗延长急性神经功能缺损溶栓时间

结果发现[8]，血管内治疗组显著提高再灌注率和改善早期神经功能，干预组24 h再灌注率显著高于对照组（中位数100% vs 37%，P＜0.001）；干预组早期神经功能改善显著优于对照组（80%vs 37%，P=0.002）。血管内治疗显著改善功能预后，安全性良好，90 d功能独立（mRS 0～2）的患者比例：干预组71% vs 对照组40%，P=0.01。两组死亡和症状性颅内出血差异无显著性。EXTEND-IA研究提示，对于近段动脉闭塞并且在CT灌注影像上有可挽救组织的患者，与单独t-PA治疗相比，应用Solitaire FR早期取栓可以改善再灌注、早期神经功能恶化和功能预后。

SolitaireTM血管内机械取栓作为急性缺血性卒中血管内主要治疗（SolitaireTMwith the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SWIFT PRIME）[9]是美国加州大学洛杉矶分校Saver教授（图9）牵头的另一项血管内治疗临床试验。试验设计为多中心、前瞻性、随机、开放性、盲法评估终点，纳入美国与欧洲的39家中心的共196例患者（因中期分析有效而提前中止）。纳入标准包括：年龄18～80岁，卒中前mRS评分≤1分，NIHSS评分8～29分，发病4.5 h内接受静脉t-PA，CTA或MRA证实大血管闭塞（颅内段颈内动脉，大脑中动脉M1段或颈动脉终末端），排除ASPECTS＜6、CT低密度灶或MRI高信号病灶＞大脑中动脉分布区1/3面积等，发病6 h内且获得影像后90 min内进行动脉穿刺。治疗组采用Solitaire FR动脉取栓联合静脉t-PA治疗，对照组只给予静脉t-PA治疗。主要终点事件为90 d的mRS评分。

该研究发现，Solitaire FR显著提高再灌注率，减少致残。同时Solitaire FR显著改善功能预后和神经功能评分。SWIFT PRIME研究提示，对于前循环大动脉闭塞的缺血性卒中患者，当使用t-PA治疗时，使用Solitaire支架取栓可以减少卒中后残疾，增加生存和3个月独立的机会。每治疗2例半患者，至少有1例患者有更好的伤残预后。每治疗4例患者，至少有1例长期独立随访的机会[9]。

图9 SWIFT PRIME主要研究者加州大学洛杉矶分校的Saver注：SWIFT PRIME：SolitaireTM血管内机械取栓作为急性缺血性卒中血管内主要治疗

在2月11日，美国纳什维尔国际卒中会议上刚刚公布这4项研究结果，Lancet杂志发表了社论[10]，称之为卒中治疗的革命（The stroke care revolution）。社论指出：在纳什维尔国际卒中会议上，期盼已久的临床试验结果公布之后，与会者难以掩饰他们火热的激情，期盼得到验证：对于选择的卒中患者，血管内治疗可以改善功能预后，这有可能全面改变卒中的标准治疗。

自1999年第一项急性缺血性卒中动脉内治疗的急性脑栓塞Prolyse溶栓试验（Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism，PROACT）[11]取得阳性结果以来，一直没有令人激动的阳性结果的临床试验，这个等待持续了16年。这16年间，探索不断，更为重要的是思索不断，在思索中的不断调整，才等来豁然开朗的晴空。

理智地分析这4项新的临床试验取得阳性结果的科学原因（表1），人们发现最重要的原因有3个：首先是治疗延误的缩短，快速是血管内治疗获益的前提，4项研究中从发病到静脉t-PA仅用时＜2 h，CT至穿刺时间仅1 h，平均发病6 h内实现血管再通；其次，更详细的影像学评估方法，旨在挑选最可能从血管内治疗中获益的患者，这也是精准医疗的精髓；最后是支架技术的发展。尽管ESCAPE和MR CLEAN允许使用任何已获批的血管内介入设备，但逾80%使用最新一代的可回收支架Solitaire FR，EXTEND-IA和SWIFT PRIME两项研究均明确使用Solitaire FR。新一代的取栓支架具有更高的血管再通率、更快的血管再通速度及并发症少等优势。

尽管有了让人信服的科学解释，但是别忘了科学背后的哲学问题，方法学的思索让科学的思想闪耀出光芒，帮助我们拨开阴霾，迎来晴朗。

表1 急性缺血性卒中血管内治疗的临床试验

1 Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J, et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2013, 368:914-923.

2 Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, et al.Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke[J]. N Engl J Med,2013, 368:893-903.

3 Pancioli AM, Adeoye O, Schmit PA, et al. Combined approach to lysis utilizing eptifibatide and recombinant tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke-enhanced regimen stroke trial[J].Stroke, 2013, 44:2381-2387.

4 Ciccone A, Valvassor i L, Nichelatti M, et al.Endovascular treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2013, 368:904-913.

5 Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2015, 372:11-20.

6 Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al.Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2015, 372:1019-1030.

7 Campbell BC, Mitchell PJ, Yan B, et al.A multicenter, randomized, controlled study to investigate EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy (EXTENDIA)[J]. Int J Stroke, 2014, 9:126-132.

8 Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al.Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection[J]. N Engl J Med,2015, 372:1009-1018.

9 Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Solitaire™with the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke (SWIFT PRIME) trial:protocol for a randomized, controlled, multicenter study comparing the Solitaire revascularization device with IV tPA with IV tPA alone in acute ischemic stroke[J]. Int J Stroke, 2015, 10:439-448.

10 The Lancet Neurology. The stroke care revolution[J]. Lancet Neurol, 2015, 14:341.

11 Furlan A, Higashida R, Wechsler L, et al.Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study:a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism[J]. JAMA, 1999, 282:2003-2011.

12 Ogawa A, Mori E, Minematsu K, et al.Randomized trial of intraarterial infusion of urokinase within 6 hours of middle cerebral artery stroke:the middle cerebral artery embolism local fibrinolytic intervention trial(MELT) Japan[J]. Stroke, 2007, 38:2633-2639.