隐源性卒中病因学最新研究进展

韩艺华，邢英琦，陈嘉峰

隐源性卒中是指尚未明确病因的缺血性卒中，此类缺血性卒中患者约占35%[1]，且随着医学技术的发展，反常栓塞、主动脉粥样硬化、脑动脉夹层、高同型半胱氨酸血症、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）、偏头痛、遗传性单基因病等越来越多隐源性卒中的病因被发现。尽早发现病因、及早防治，可减少卒中的发病率，具有显著的临床意义。本文就隐源性卒中病因学最新进展做一综述。

1 反常栓塞与隐源性卒中

反常栓塞（paradoxical embolism，PE）是指来自右心或静脉系统的栓子脱落后通过右向左分流，经房室缺口或异常动静脉交通支进入体循环系统，造成大循环的动脉栓塞[2]。研究发现PE可能是隐源性卒中的重要病因之一[1]，引起PE的疾病包括卵圆孔未闭、房间隔瘤、肺动静脉畸形等，在临床工作中对不明原因的卒中患者应警惕PE的可能性，除核实典型症状体征外，还应尽早完善相关检查，现对引起PE的疾病做一介绍。

1.1 卵圆孔未闭与隐源性卒中 卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是指出生后卵圆孔瓣未能与继发隔粘连、融合而充分闭合卵圆孔，左、右心房间先天没有关闭的孔道，从而导致心房水平分流的一种常见先天性心脏病[3]。PFO与隐源性卒中密切相关，在成人中PFO的发生率为17%～35%，其中有20%～40%的PFO可发生缺血性卒中[4-5]。PFO导致卒中的发病机制仍未明确，但普遍公认的是“反常栓塞”学说。如合并持续性（如肺动脉高压）或短暂性（如Valsalva动作）右心房内压力升高时，血液可经未闭的卵圆孔出现心房水平的右向左分流，使右心或静脉系统栓子进入脑动脉系统，形成PE，导致缺血性卒中[3]。PFO的大小及右向左分流的程度是PFO患者引起PE的一个重要因素，即PFO直径及PFO造成的右向左分流较大时，容易产生PE，卒中发病率就越高[6]。不同年龄段的缺血性卒中患者合并PFO的发病率存在差异。文献报道，约40%的中青年隐源性卒中患者中50%的患者合并PFO[7]。Handke等[8]对503例隐源性卒中患者的一项前瞻性研究，在131例年龄＜55岁的中青年组中PFO发生率为43.9%，而在372例年龄≥55岁的对照组中则为28.3%（P＜0.01），两组比较差异具有显著性。PFO是中青年不明原因缺血性卒中的危险因素[9]，因此对可疑的年轻缺血性卒中患者应常规行PFO筛查。经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）是诊断PFO的金标准[10]。目前，治疗PFO的首选方法为经皮卵圆孔未闭封堵术[11]。

1.2 房间隔瘤、肺动静脉畸形与隐源性卒中 房间隔瘤（atrial septal aneurysm，ASA）是指房间隔局部或整体呈现一种瘤状凸向任何一侧心房的心脏结构畸形，临床上较少见[2]。当存在肺动脉、右心室、右心房压力升高时，ASA易发生心房内右向左分流，形成PE，也是隐源性卒中的病因之一[12]。诊断ASA的金标准仍是TEE[13]。

肺动静脉畸形（pulmonary arteriovenous malformation，PAVM）是指一支或多支肺动脉与肺静脉直接相通，形成瘘管或瘤样病变，而不经过毛细血管滤过，直接进入肺静脉、回至左心，并进入体循环，形成右向左分流，从而提供PE的反流通道致缺血性卒中[14]。该病非常少见，但PAVM患者合并缺血性卒中的发病率却较高，为10%～19%[15]。肺动脉造影是诊断PAVM的金标准[14]。

2 主动脉粥样硬化与隐源性卒中

主动脉粥样硬化斑块是中老年隐源性卒中患者首先要考虑的病因。主动脉粥样硬化性斑块作为动脉-动脉栓塞的重要栓子来源逐渐被认识，升主动脉及主动脉弓部近端易损斑块脱落可随着前向血流进入头臂干、左颈总动脉及左锁骨下动脉，导致相应脑供血区发生栓塞事件，因此与隐源性卒中密切相关[16]。近年来，随着超声及影像技术的发展，发现降主动脉及主动脉弓部远端内存在逆行性血流，甚至可到达主动脉弓上所有大动脉开口，血栓随逆行性血流进入脑循环并引起脑栓塞也是隐源性卒中的病因[17]。主动脉粥样硬化斑块越厚且越不稳定，卒中的风险就越大，当斑块厚度＜1 mm时不增加卒中风险，但是厚度在1～3.9 mm时卒中风险增加3.9倍，厚度≥4 mm时卒中风险增加13.8倍[18]。TEE是诊断主动脉粥样硬化金标准，可以清晰地探查有无斑块、测量斑块的厚度、成分及稳定程度[16]。总之，对于中老年隐源性卒中患者，经超声、影像学等相关检查均未发现颅内、外血管和心脏器质性病变，应首先考虑主动脉粥样硬化斑块可能性，并及时行TEE检查，早发现、早治疗。

3 脑动脉夹层与隐源性卒中

动脉夹层是指一层或多层血管壁撕脱，血液进入血管壁，在血管壁内形成壁内血肿或引起血栓形成[19]。脑动脉夹层以青年人常见。约2%的缺血性卒中由脑动脉夹层所致，但在青年缺血性卒中患者中有10%～25%是由脑动脉夹层所致[20]。脑动脉夹层所致的隐源性卒中在超声检测时发现约60%的脑动脉夹层患者存在微栓子[19]，因此考虑脑动脉夹层所致隐源性卒中以动脉-动脉栓塞机制更常见，而不是夹层引起的血管狭窄或闭塞。但随着壁内血肿的增大，血管管腔的狭窄引起血流动力学改变，可有低灌因素参与[19]。数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）是诊断脑动脉夹层的金标准[21]。因此，青年缺血性卒中患者未发现常见致病因素，应考虑脑动脉夹层可能性，早期完善血管影像学检查明确病因。

4 高同型半胱氨酸血症与隐源性卒中

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是甲硫氨酸代谢的中间产物、间接维持体内各种甲基化的过程。高同型半胱氨酸血症是缺血性卒中的一个新的危险因素，越来越受到关注[22]。国外一项meta分析显示，血浆同型半胱氨酸每增加3 μmol/L，卒中风险增加19%；血浆同型半胱氨酸每降低3 μmol/L，卒中风险降低24%[23]。Clarke等[24]研究表明，降低血浆同型半胱氨酸水平能有效降低卒中风险，提示了血浆同型半胱氨酸水平与卒中的相关性。目前发病机制尚不明确，主要认为血浆内升高的同型半胱氨酸可损伤血管内皮细胞、影响脂质代谢、促进血管平滑肌细胞增殖，引起血管壁病变致促进动脉粥样硬化，导致血管壁增厚、管腔狭窄闭塞和血栓形成[25]。因此，高同型半胱氨酸血症的早发现和及时纠正会成为防治隐源性卒中的一个重要方法。

5 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与隐源性卒中

OSAHS是由于各种原因导致上气道部分或完全阻塞，睡眠时反复发生低通气和（或）呼吸暂停，造成低氧血症、高碳酸血症及睡眠结构的改变[26]。越来越多证据显示OSAHS为卒中的危险因素之一[27-28]。美国耶鲁大学医学院Yaggi等[28]的一项大型随访调查研究显示，1022例缺血性卒中患者中，697例（68%）存在OSAHS；即使校正年龄、性别、种族、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动等因素后，OSAHS仍与卒中明显相关，其风险比（hazard ratio，HR）值为2.0，睡眠呼吸暂停指数（sleep apnea hypopnea index，AHI）＞每小时36次的患者新发卒中风险为3.3。

OSAHS引起严重低氧血症、高碳酸血症等造成血流动力学异常，引起一系列病理生理变化，均与卒中密切相关[29]。如低氧、高碳酸血症和觉醒状态反复刺激使交感神经过度兴奋，释放儿茶酚胺，血压升高、心肌耗氧量增加，容易引发心肌缺血和心律失常，高血压及心律失常均能增加卒中发病；低氧血症激活细胞产生炎性因子，如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，它可促进动脉粥样硬化；低氧血症促进分泌红细胞生成素，血液黏稠度及纤维蛋白原升高，血液处于高凝状态，增加卒中风险。OSAHS的治疗取决于患者的临床表现及整夜睡眠监测图的严重程度。目前，持续正压通气治疗是OSAHS的首选疗法，它可在呼吸过程中给予一定程度的正压，防止气道塌陷，增加肺泡通气量，改善呼吸暂停患者的呼吸调节功能，提高动脉血氧饱和度，改善脑供血[26]。

6 偏头痛与隐源性卒中

偏头痛，尤其先兆性偏头痛可能是缺血性卒中的一个新的危险因素[30-31]。在缺血性卒中，偏头痛相关性卒中为0.5%～1.5%，在年轻缺血性卒中患者中，这一比例高达10%～14%[32]。偏头痛相关性卒中的机制仍不明确。可能的机制为[33-34]：直接或间接激活血小板作用，促进血小板聚集；作用于血管活性物质，如蛋白C、蛋白S等，导致血液流变学改变；激活血小板释放5-羟色胺和去甲肾上腺素等活性物质，引起偏头痛患者的血流动力学改变，特别是大脑后循环血管的病理改变导致远端血管的灌注不足，因此患者在偏头痛的发作早期往往伴有视觉先兆等症状。以上均可引起血液流变学改变，如合并存在脑动脉持续灌注不足时即可促使卒中的发生[33-34]。因此，偏头痛作为卒中的一个重要危险因素不可被忽视，预防偏头痛对于降低缺血性卒中的发病率具有重要意义。

7 单基因病与隐源性卒中

近年来，遗传性因素在缺血性卒中，特别是在青年缺血性卒中发病过程的作用中越来越受到重视。其中，Fabry病、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）是导致青年缺血性卒中最常见的遗传性疾病。了解基因病与卒中的关系，有助于更全面地理解遗传性疾病在卒中危险因素中的地位，从而为卒中的预防和治疗提供帮助。

7.1 CADASIL与隐源性卒中 CADASIL是一种少见的单基因遗传性卒中疾病。由NOTCH3基因突变导致相关的血管平滑肌细胞退行性变和嗜锇颗粒沉积为其特征性病理改变，是一种非动脉硬化和非淀粉样变性损害[35]。血管平滑肌细胞在脑血流量的自身调节以及维持脑部深穿支动脉的灌注压方面发挥重要作用，因此常常表现为神经系统症状，且多累及脑深穿支动脉。典型的CADASIL具有明显的家族倾向，以中年发病为主，以反复发作的皮质下缺血性卒中开始，随病情进展可出现癫痫、肢体瘫痪、尿便障碍，最终导致假性延髓麻痹和四肢瘫[36]。在血管平滑肌细胞表面发现颗粒性嗜锇物质以及基因检查发现NOTCH3基因突变是诊断CADASIL的金标准[37]。本病无有效的治疗方法，且呈进行性加重，预后差。

7.2 Fabry病与隐源性卒中 Fabry病是一种X连锁遗传性溶酶体贮积病，以男性多见，其发病机制是由于Xq22上的基因突变或缺失，引起其编码产物α-半乳糖苷酶缺乏，导致其代谢底物三聚己糖神经酰胺（globotriao sylceramide，Gb3）不能降解，在肾、心脏、血管壁和神经系统等组织细胞中病理性堆积，继而引起多系统、多脏器的损害[38]。Fabry病引起缺血性卒中的机制尚未明确，目前认为是Gb3积聚于脑血管内皮细胞、平滑肌细胞导致血管壁病变继而引起卒中[39]。研究报道，Fabry病与缺血性卒中有密切的联系，Fabry病患者的缺血性卒中发生率要高于普通人群，且多早于肾和心脏损害，可作为Fabry病的首个临床表现[40]。Fabry病确诊需要靠病理和基因学诊断，组织病理检查示受累组织细胞中Gb3堆积是本病特征性病理改变，基因测序为诊断该病的金标准[41]。使用外源性酶制剂替代体内缺失的α-半乳糖苷酶是目前治疗Fabry病的主要手段[38]，但目前尚无证据显示可预防脑血管事件的发生，这一假设目前正待临床研究的证实。

7.3 CARASIL与隐源性卒中 CARASIL是一种在青年期发病，临床表现为反复卒中发作、进行性认知水平下降、腰痛和脱发的遗传性脑动脉病，在日本多见，发病与HTRAl编码基因突变相关[42]。CARASIL引起卒中的机制尚未明确，但普遍认为CARASIL的脑部症状是由小动脉病变所致，且存在动脉平滑肌细胞脱失及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分沉积，这些导致脑血管狭窄和脑血流调节障碍，进而引起缺血性脑血管病[43]。诊断需经HTRAl基因检测确诊[42]。目前尚无有效的治疗方法，主要是对症支持治疗。

除常见的缺血性卒中危险因素外，在缺血性卒中的病因诊治中还需要重视一些非常见病因或疾病。因此，临床上应充分认识到引起缺血性卒中的复杂性，对病因不明、无常见卒中高危因素的患者，在现有的条件下，积极寻找病因，早期针对病因加强预防与治疗，降低卒中的发病率。

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【点睛】

通过对隐源性卒中病因学最新进展的综述，以便加强对隐源性卒中的认识，做到早发现、早防治，以降低卒中发病。

2015-2016年部分神经科及精神科相关国际会议