DWI阴性的急性缺血性卒中患者的临床特点和原因分析

杜万良，张心邈，李姝雅，王伊龙，王拥军

弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）是一种可用于诊断急性缺血性卒中的检查方法，能在超早期发现急性缺血性卒中[1]。但急性起病、有局灶性中枢神经体征、经病史询问、计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查和实验室检查后高度怀疑急性缺血性卒中的患者，有少数人会在DWI检查时出现阴性结果。研究发现，在非选择人群中，DWI显示急性缺血性卒中的敏感度为90%，特异度为97%[2]。如果单纯依据DWI阴性结果排除急性缺血性卒中的诊断，有可能造成诊断错误，使一部分患者失去最佳治疗时机。本研究旨在分析急诊溶栓绿色通道中DWI阴性的疑似急性缺血性卒中患者的临床特点和产生原因，为临床决策提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续收集2012年1月～2014年7月间在首都医科大学附属北京天坛医院神经内科急诊溶栓绿色通道就诊的DWI阴性的疑似急性缺血性卒中患者。急诊溶栓绿色通道采用多模式影像学指导的溶栓方案。年龄在18岁以上，急性起病、有中枢神经受损症状或体征的患者，如临床怀疑急性缺血性卒中，完善心电图、实验室和CT检查，如果排除脑出血且无明显禁忌证，即进入溶栓绿色通道。如患者发病时间超过2 h或预期不能在3 h内用药，患者即接受多模式磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查。

本研究的MRI检查均在1.5T MRI机上完成。如果存在DWI和灌注加权成像（perfusionweighted imaging，PWI）不匹配，溶栓时间窗可以扩大到9 h甚至更长。部分患者经过上述筛选后高度怀疑急性缺血性卒中，但多模式MRI检查时溶栓医生判读为DWI阴性。医生有时会据此排除急性缺血性卒中的诊断，患者因此未溶栓。所有绿色通道筛选过的病例均予以常规登记。一部分DWI阴性的疑似急性缺血性卒中患者在急诊留观治疗后出院。另一部分DWI阴性的疑似急性缺血性卒中患者住院接受全面的脑血管病评估，包括血常规、生化、凝血像、经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD）、颈动脉彩超、超声心动图、肾动脉超声、肢体血管彩超、Holter、24小时动态血压，必要时复查CT和MRI，部分患者接受数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查。对诊断为缺血性卒中者，根据急性卒中治疗低分子肝素试验病因分型法（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）的分型标准进行病因分型[3]。

1.2 方法 对入选患者进行回顾性分析，收集的数据包括人口学、病史、临床表现、神经影像和结局。人口学包括年龄、性别；病史包括高血压、糖尿病、脂代谢紊乱、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动、吸烟、饮酒、缺血性卒中病史、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）病史等。还包括DWI检查与发病的时间间隔。临床表现及卒中的严重程度用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评估。患者的临床结局评价使用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）。本研究收集NIHSS评分子项评分。脑影像学资料包括MRI的DWI、表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）、T1加权像、T2加权像、液体衰减反转恢复序列（fluidattenuated inversion recovery，FLAIR）、磁共振动脉造影（magnetic resonance angiography，MRA）、磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）序列及PWI。脑动脉狭窄率按照北美症状性颈动脉狭窄试验（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）公式计算：［（狭窄远端正常直径-狭窄段最窄直径）/狭窄远端正常直径］×100%[4]。脑动脉狭窄率≥50%记录为脑动脉狭窄。影像资料由1名神经放射科高级职称医师及1名神经内科高级职称医师共同判读，确定病变部位和性质。患者急诊以及住院期间的临床和影像学资料都被纳入研究范围，以获得尽可能准确的评估。

1.3 统计学方法 使用Microsoft Exel 2010软件进行数据处理和统计学分析。年龄和发病到影像学检查的时间等计量资料采用中位数（四分位间距）表示，性别等计数资料用频数和率表示。

2 结果

本研究共纳入134例溶栓医生初步判断为DWI阴性而未溶栓的疑似急性缺血性卒中患者，其中男性90例，女性44例，中位数年龄57岁（四分位数间距50～70），从发病到完成DWI检查的中位数时间266.5 min（四分位数间距205.3～362.5）。这些患者中，脑血管病危险因素患病率：高血压（67例，50.0%），糖尿病（16例，11.9%），脂代谢紊乱（31例，23.1%），冠状动脉粥样硬化性心脏病（12例，8.9%），心房颤动（0）、吸烟（17例，12.7%），饮酒（7例，5.2%），缺血性卒中（26例，19.4%），TIA（6例，4.5%）（表1）。

2.1 临床表现 这些患者到达急诊时NIHSS评分中位数2（四分位数间距1～3）（表2），可见DWI阴性主要见于小卒中患者。NIHSS异常项目最常见的是感觉53例（39.6%）、下肢运动41例（30.6%）、面瘫38例（28.4%）、构音障碍32例（23.9%）、上肢运动26例（19.4%），而高级皮层功能、共济运动和意识水平很少受累（表3）。

2.2 影像学表现和病因分析 33例患者住院进一步诊治。有27例（81.8%）被诊断为缺血性卒中，另有6例（18.2%）诊断为其他疾病（表4）。27例诊断为缺血性卒中的住院患者中，9例（33.3%）经重新读片后发现缺血灶，5例（18.5%）症状加重后复查出现缺血灶，1例（3.7%）未加重但复查出现缺血灶，1例（3.7%）症状加重后复查DWI仍无缺血灶但有可以解释症状的MRA大血管闭塞/狭窄或PWI低灌注区，6例（22.2%）虽DWI阴性但MRA有可以解释症状的大血管闭塞/狭窄或PWI有低灌注区，5例（18.5%）DWI阴性且未见大血管异常。诊断为缺血性卒中的27例患者，根据TOAST分型标准，15例为大动脉粥样硬化（55.6%），11例为小动脉闭塞（40.7%），1例病因不明（3.7%）（表5）。

表1 134例患者的人口学特征

表2 134例患者的NIHSS评分分布

表3 134例患者的NIHSS异常项目

表4 33例住院患者的诊断

表5 27例诊断缺血性卒中的住院患者的病因

101例患者在急诊治疗后出院，其中80例（79.2%）DWI阴性且未见其他异常，5例（5.0%）经重新读片后发现缺血灶，14例（13.9%）虽DWI阴性但MRA有可以解释症状的大血管闭塞/狭窄或PWI低灌注区修正诊断为缺血性卒中，2例（2.0%）诊断为其他疾病（1例为海绵状血管瘤，1例为颈椎病）。

2.3 预后 33例住院患者中，除1例（3.0%）患者出院时明显残疾外（mRS=4分），其余32例（97.0%）患者出院时结局良好（mRS=0～2分）。

3 讨论

Eastwood等[5]研究发现，急性缺血性卒中病灶的DWI信号强度随时间而演变。平均在卒中后40 h信号最强，至57 d恢复正常。本研究中，疑似急性缺血性卒中患者的DWI完成时间中位数约4.5 h。推迟DWI时间有可能获得更高的DWI阳性率。本研究中也观察到了类似病例。但是从溶栓治疗的角度，推迟DWI时间会延误溶栓。缺血性卒中超早期单独DWI的敏感度可以达到92%，DWI联合PWI可以将敏感度提高到97.5%[6]。这样的敏感度可以保证溶栓获益。

本研究中DWI阴性的疑似急性缺血性卒中患者，多见于中老年，且高血压、糖尿病等脑血管病危险因素患病率高。这与常见的缺血性卒中好发年龄和危险因素分布一致[7]。

本研究中，DWI阴性的疑似急性缺血性卒中患者，NIHSS分值低，症状轻。最常见的异常项目是面部和肢体的感觉减退和无力，高级皮层功能损害少见。这提示缺血灶较小或是深部白质损害为主。本研究中住院的DWI阴性的急性缺血性卒中患者，TOAST病因分型显示以大动脉粥样硬化和小动脉闭塞为主。大动脉粥样硬化引起低灌注，早期有侧支代偿的情况下首先损害皮层下白质和分水岭区。而小动脉闭塞最容易损害基底节、丘脑、脑桥等部位，导致纯运动性轻偏瘫、纯感觉性卒中、感觉运用性卒中等常见的腔隙综合征。

在急诊溶栓绿色通道中初步判断为DWI阴性的疑似急性缺血性卒中患者，有一部分重新读片发现病灶，这些病灶通常较小且显影浅淡，提示溶栓医生在阅读DWI影像时要积累经验，提高读片能力。

DWI阴性的疑似急性缺血性卒中患者，溶栓医生在考虑其他诊断的同时，应尽量避免延误溶栓。DWI阴性的疑似急性缺血性卒中患者并非没有不匹配，而是有可能存在完全不匹配[8-9]，溶栓医生更需要根据DWI-PWI不匹配[10]或临床-影像不匹配[11]做出溶栓决策。在这些患者中，虽然DWI阴性，PWI[12]和MRA仍属必要，可以筛选出一部分有明显低灌注或大动脉粥样硬化性闭塞/狭窄、加重风险大而适合溶栓的患者。如果临床表现高度疑似急性缺血性卒中，即使DWI、PWI和MRA均正常，也不能轻易排除急性缺血性卒中[13]，同样有可能存在完全不匹配。

在本研究人群中没有记录到心房颤动病史，在住院患者的详细检查中未发现心源性栓塞证据，因此病因分型中未见到心源性栓塞。这提示心源性栓塞可能较少引起DWI阴性的急性缺血性卒中。

由于客观条件所限，医生在急诊室难以给所有患者进行全面的评估以排除所有其他可能，这使得多数从急诊出院的患者的缺血性卒中诊断停留于临床诊断。临床工作中无法给所有DWI阴性的疑似急性缺血性卒中患者多次复查MRI，这使医生无法确切了解每一例DWI阴性的急性缺血性卒中患者的演变过程。这些问题有待在设计严谨的前瞻性试验中得到阐明。

总之，DWI阴性的急性缺血性卒中，多数为小卒中。大动脉粥样硬化性闭塞/狭窄和小动脉闭塞是主要病因。在急诊溶栓绿色通道中，溶栓医生初步判断为DWI阴性的疑似急性缺血性卒中患者，存在读片遗漏、显影延迟的可能和病情加重的风险。

1 Lutsep HL, Albers GW, DeCrespigny A, et al. Clinical utility of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the assessment of ischemic stroke[J]. Ann Neurol, 1997, 41:574-580.

2 Brunser AM, Hoppe A, Illanes S, et al. Accuracy of diffusion-weighted imaging in the diagnosis of stroke in patients with suspected cerebral infarct[J]. Stroke,2013, 44:1169-1171.

3 Adams HJ, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J]. Stroke, 1993, 24:35-41.

4 Ferguson GG, Eliasziw M, Barr HW, et al. The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial:surgical results in 1415 patients[J]. Stroke, 1999,30:1751-1758.

5 Eastwood JD, Engelter ST, MacFall JF, et al.Quantitative assessment of the time course of infarct signal intensity on diffusion-weighted images[J].AJNR Am J Neuroradiol, 2003, 24:680-687.

6 Simonsen CZ, Madsen MH, Schmitz ML, et al.Sensitivity of diffusion- and perfusion-weighted imaging for diagnosing acute ischemic stroke is 97.5%[J]. Stroke, 2015, 46:98-101.

7 Tsai CF, Anderson N, Thomas B, et al. Risk factors for ischemic stroke and its subtypes in Chinese vs.Caucasians:Systematic review and meta-analysis[J].Int J Stroke, 2015, 10:485-493.

8 Cho TH, Hermier M, Alawneh JA, et al. Total mismatch:negative diffusion-weighted imaging but extensive perfusion defect in acute stroke[J]. Stroke,2009, 40:3400-3402.

9 Kim JT, Park MS, Kim MK, et al. Minor stroke with total mismatch after acute MCA occlusion[J]. J Neuroimaging, 2011, 21:399-402.

10 Ogata T, Nagakane Y, Christensen S, et al. A topographic study of the evolution of the MR DWI/PWI mismatch pattern and its clinical impact:a study by the EPITHET and DEFUSE Investigators[J].Stroke, 2011, 42:1596-1601.

11 Deguchi I, Dembo T, Fukuoka T, et al. Magnetic resonance angiography-diffusion mismatch reflects diffusion-perfusion mismatch in patients with hyperacute cerebral infarction[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2013, 22:334-339.

12 Sunshine JL, Bambakidis N, Tarr RW, et al. Benefits of perfusion MR imaging relative to diffusion MR imaging in the diagnosis and treatment of hyperacute stroke[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2001, 22:915-921.

13 Doubal FN, Dennis MS, Wardlaw JM. Characteristics of patients with minor ischaemic strokes and negative MRI:a cross-sectional study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011, 82:540-542.

【点睛】

通过回顾性分析提示弥散加权成像阴性的疑似急性缺血性卒中患者，大部分是小卒中，存在读片遗漏、显影延迟的可能和病情加重的风险。大动脉粥样硬化性闭塞/狭窄和穿支闭塞是重要病因。