阿格列汀临床应用研究进展

卢海波，戴德银，刘 羽，刘亚红，陈路佳

（中国人民解放军四五二医院，四川 成都 610000）

阿格列汀临床应用研究进展

卢海波，戴德银，刘 羽，刘亚红，陈路佳

（中国人民解放军四五二医院，四川 成都 610000）

阿格列汀是近年来上市的新型二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，通过抑制DPP-4，减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1），抑胃肽(GIP)水解，促进胰岛素分泌，从而改善血糖控制。单用或与传统口服降糖药物联用，均能较好地改善2型糖尿病患者的血糖控制。阿格列汀不会增加或降低2型糖尿病患者的心血管事件发生率。单用时不能明显改善糖尿病肾病患者的肾功能；当与血管紧张受体拮抗剂（ARB）联合用药时，可通过SDF-1 -cAMP通路保护糖尿病肾病初期肾功能。

阿格列汀；二肽基肽酶-4抑制剂；2型糖尿病；糖尿病肾病；心血管事件

阿格列汀为二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，是一类口服用于治疗高血糖症，其可促进内生性胰高血糖素样肽(GLP-1)分解，通过阻断这种效应以达到促进胰岛素分泌[1]。阿格列汀分别于2010年和2014年被日本药品与食品安全局(PFSB)和美国食品药物管理局（FDA）批准用于2型糖尿病的治疗。

1 2型糖尿病

血糖控制：Ralph等[2]进行了一项为期26周关于阿格列汀治疗2型糖尿病的随机对照双盲试验，329例血糖控制欠佳的2型糖尿病患者被随机分为3组(分别为133，131，65例)，分别予阿格列汀12．5 mg／d，25 mg／d及安慰剂，以糖化血红蛋白(HbA1C)改善情况作为疗效评价指标。第26周时，试验组的HbA1C分别降低0．56%，0．59%，安慰剂组降低0．02%；空腹血糖降低幅度显著低于安慰剂组；3组低血糖发生率无明显差异(P＞0．05)。提示阿格列汀具有较好的耐受性，能显著改善2型糖尿病患者的血糖控制。

耐受性与有效性：Asres等[3]检索Medline，Cochrane Library以及HINARI数据库，将所得关于阿格列汀治疗2型糖尿病的双盲随机对照试验合并，通过标准均数差、M-H OR来评价有效性及耐受性，采用χ2检验对各组进行异质性检查。试验组HbA1C降低幅度(-0．81，-0．98)显著低于对照组，空腹血糖降低幅度与对照组存在显著性差异；阿格列汀对体重的影响仍不确定；因不良反应不能耐受而停止试验人数组间无差异，不良反应发生率组间比较，差异无统计学意义。

Asres等[4]确定了阿格列汀在国外人群中的有效性。王瑜等[4]研究采用计算机检索Cochrane Library、Pubmed、EMbase、CBM、VIP和CNKI数据库，纳入了空白对照和阳性对照，最终纳入10篇随机对照试验（RCT）5 154例受试者。阿格列汀单药治疗还是联合其他口服降糖药或胰岛素治疗，阿格列汀组的疗效均优于对照组（P＜0．05）；治疗前后体重变化方面，阿格列汀与二甲双胍、吡格列酮、伏格列波糖联合用药时，对照组优于阿格列汀组，阿格列汀组对患者体重的影响大于对照组（P＜0．05）；低血糖、高血压、鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛等不良反应发生率方面，两组无显著性差异。

2 联合用药

2型糖尿病患者存在进行性胰岛β细胞功能下降、胰岛素抵抗等原因，治疗过程中可能要求不断增加治疗强度。采用DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病时，加用噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂十分有必要。Rosenstock等[5]对阿格列汀联用吡格列酮用于治疗2型糖尿病的效果与耐受性进行了随机双盲对照研究，共研究26周，共纳入655例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，分为4组，分别为25 mg阿格列汀组(A25)164例，30 mg吡格列酮(P30)163例，12．5 mg阿格列汀联用30 mg吡格列酮组(A12．5+P30组)163例，25 mg阿格列汀联用30 mg吡格列酮组(A25+P30组)164例。以A25+P30组HbA1C作为参照，比较各组HbA1C降低幅度。结果显示，HbA1CA25+P30组降低（1．7±0．1）%，A12．5+P30组 HbA1C降低（1．6±0．1）% ，A25组降低（1．0±0．1）% ，P30组降低（1．2±0．1）%；空腹血糖A25组降低（1．4±0．18）mmo／L，P30组降低(2．1±0．18)mmo／L，A12．5+P30组降低(2．7±0．18)mmo／L，A25+P30组降低(2．8±0．18)mmo／L。可见，联合用药组在血糖控制上优于单药治疗组。

DPP-4抑制剂对部分患者血糖控制效果较好，但对于另一些人群疗效欠佳[6]。通常，会将DPP-4抑制剂作为附加药物来研究其有效性。Mitsuyoshi等[7]则选择性将 α-糖苷酶抑制剂伏格列波糖作为附加药物，在为期12周的RCT中，将151例正采用阿格列汀进行治疗的2型糖尿病患者被随机分为3组，分别予0．2 mg／d伏格列波糖，每天3次0．2 mg伏格列波糖和空白对照组。以HbA1C作为疗效的主要评价指标。结果显示，前两者HbA1C分别降低0．27%和0．33%，与空白对照组有显著性差异(P＜0．01)，而给予伏格列波糖差异不具有显著性(P=0．615)。伏格列波糖组1，5-无水葡萄糖醇水平分别增高3．3 μg／mL和5．5 μg／mL，显著高于空白对照组(P＜0．05)。但研究采用盲法，存在一定缺陷。

在传统口服降糖药物治疗过程中，可能出现进行性胰岛β细胞功能减退。Raalte等[8]对阿格列汀用于 2型糖尿病疗效和对β细胞功能的影响进行了双盲随机对照研究，持续16周，共纳入71例采用二甲双胍、磺酰脲类降糖药血糖控制良好的2型糖尿病患者，随机分为3组，其中包括联合用药组(阿格列汀25 mg／d+吡格列酮30 mg／d)22例，阿格列汀单药治疗组(25 mg／d)25例，安慰剂组24例。以第16周HbA1C降低程度和空腹血糖水平为评价指标。第16周基线水平时给予标准餐，定时取得餐前餐后不同时间的血糖水平、胰岛素水平及C肽水平，对患者的β细胞水平进行评价。联合用药组与单药治疗组HbA1C分别降低（0．9±0．1）%和（0．4±0．2）%。空腹血糖联合用药组降低幅度显著低于单药治疗组。联合用药显著提高胰岛β细胞的葡萄糖敏感性以及空腹胰岛素分泌水平，而单药治疗组则不具备改善胰岛β细胞的功能，3组均能在一定程度上改善餐后胰岛素敏感性。

3 对心血管功能的影响

心血管疾病仍是导致2型糖尿病患者死亡和发病的主要原因。高血糖症是微血管综合征、包括心肌梗死在内的大血管疾病及糖尿病相关性死亡的危险因素。单纯改善血糖控制病并不能减少心血管事件发生的概率，越来越多的研究倾向于采用改善血糖控制，减少心血管疾病危险因素及改善心功能来减少心血管事件的发生率。DPP-4能迅速灭活 GLP-1和抑胃肽（GIP），从而降低其在体内的浓度，限制其效果。GLP-1、GIP、DPP-4的底物均与心肌保护有关，故DPP-4抑制剂可能导致有益的DPP-4底物增加。动物试验和小样本量的人类应用研究表明，DPP-4抑制剂有益于心血管功能改善。近期完整的心血管安全试验结果显示，对于具有高风险心血管疾病或合并心血管疾病患者的2型糖尿病患者连续几年服用包括沙格列汀和阿格列汀在内的DPP-4抑制剂，不会增加也不会减少心血管事件的发生率[9]。

William等[10]对阿格列汀关于心血管的影响进行了为期18个月的多中心随机双盲研究。纳入5 380例患者，均为过去15～90 d，因急性心肌梗死或不稳定型心绞痛需入院接受降血糖药物阿格列汀和心血管药物治疗的2型糖尿病患者，心血管原因为非致死性心肌梗死，为主要终点事件非致死性休克引起的死亡。研究结果显示，DPP-4治疗组与安慰剂组引起心血管事件与终点事件的比率相当。

4 2型糖尿病肾病

糖尿病是肾功能减退的高危因素，肾功能减退又是心血管事件的高危因素。早期治疗中，有效控制血糖又避免低血糖发生对于控制高危因素显得尤为重要。老年2型糖尿病患者肾功能情况通常不容乐观，而肾功能减退的糖尿病患者容易出现低血糖。故在进行降血糖治疗的同时，必须仔细评估对肾功能的影响。

Yukinao等[11]对 2型糖尿病合并慢性肾病患者的影响进行了研究，纳入36例慢性肾病合并2型糖尿病患者，持续6个月，期间对患者进行了血液生化、尿液、血压等检查。阿格列汀作为初始治疗剂量为6．25 mg／d，治疗后HbA1C如无明显改善，则增加量至25 mg／d。结果显示，HbA1C均值与肾小球滤过率(eGFR)无明显改变，1，5-无水葡萄糖醇水平略有升高(P=0．102 3)。有15例患者为快速衰退性糖尿病肾病，eGFR降低程度不低于5 mL／（min·1．73 m2），eGFR线性拟合后，斜率为正，并逐渐增加至0．087 86，eGFR停止降低并出现翻转；尿蛋白肌酐比趋势向下。提示阿格列汀可能会推迟糖尿病肾病的进程，但受限于纳入样本量的限制，研究中并未发现阿格列汀能改善肾功能的作用。

阿格列汀单药对糖尿病肾病患者肾功能未见确切的保护意义。Hiroki等[12]对 DPP-4抑制剂联合血管紧张素受体拮抗剂(ARB)治疗初发2型糖尿病肾病的效果进行了研究，纳入12例患者，交替使用2种DPP-4抑制剂，在持续应用ARB的同时，第1个4周给予沙格列汀50 mg／d，第2个4周给予阿格列汀25 mg／d，第 3个 4周给予沙格列汀 50 mg／d。期间，定时检测体重指数(BMI)、血压、血脂、血清肌酐、eGFR、HbA1C、蛋白尿、8-羟化脱氧鸟苷(8-OHdG)、尿液中cAMP水平和DPP-4生理底物基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)。结果显示，前6项均未见明显改变，蛋白尿、8-OHdG有明显减少，尿液中cAMP水平有明显增加。其中第2个4周给予阿格列汀后，SDF-1α有明显增加。提示强效的DPP-4抑制剂联用ARB可通过SDF-1α-cAMP通路减少肾脏氧化应激，为糖尿病肾病患者早期阶段提供保护。

5 结语

综上所述，阿格列汀作为一种强效的 DPP-4抑制剂，单独使用或与传统口服降糖药物联合应用，均能较好地改善2型糖尿病患者的血糖控制。阿格列汀不会增加或降低2型糖尿病患者的心血管事件发生率。单独用药时，并不能明显改善糖尿病肾病患者的肾功能。当与ARB联合用药时，可通过SDF-1α-cAMP通路保护糖尿病肾病初期肾功能。

[1]Nauck M，Vilsboll T，Gallwitz B，et al Incretin-based therapies:viewpoints on the way to consensus[J]．Diabetes Care，2009，32(Suppl 2)：S223-S231．

[2]Ralph A，Defronzo MD，Qais Mekki MD PHD，et al．Efficacy and Safety of the Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Alogliptin in Patients With Type 2 Diabetes and Inadequate Glycemic Control[J]．Diabetes Care，2008，31(12):2 315-2 317．

[3]Asres B，Yifru B．Efficacy of alogliptin in type 2 diabetes treatment:a meta-analysis of randomized double-blind controlled studies[J]．Berhan and Berhan BMC Endocrine Disorders，2013(13):9．

[4]王 瑜，胡 明．阿格列汀治疗2型糖尿病的系统评价[J]．中国医院药学杂志，2014，34(23):2 014-2 022．

[5]Rosenstock J，Inzucchi SE，Seufert J，et al．Initial Combination Therapy With Alogliptin and Pioglitazone in Drug-Naive Patients With Type 2 Diabetes[J]．Diabetes Care，2010，33(11):2 406-2 408．

[6]Kozawa J，Kitamura T，Nishizawa H，et al．Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors are effective in Japanese type 2 diabetic patients with sustained endogenous，(2013)insulin-secreting capacity，a higher body mass index and insulin resistance[J]．J Diabetes Invest，2013,4(2):190-194．

[7]Mitsuyoshi T，Toshihiko S，Naoto K,et al．Efficacy of adding once-and thrice-daily voglibose in Japanese type 2 diabetic patients treated with alogliptin[J]．Endocrine Journal，2014，61(5):447-456．

[8]Raalte DHV，Genugten REV，Eliasson B,et al．The effect of alogliptin and pioglitazone combination therapy on various aspects of -cell function in patients with recent-onset type 2 diabetes[J]．European Society of Endocrinology，2014，170(4):565-574．

[9]Koska J，Sands M,Burciu C，et al．Cardiovascular effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes[J]．Diabetes＆Vascular Disease Research，2015，12(3):154-163．

[10]William B．White MD，Christopher P，et al．Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes[J]．The New England Journal of Medicine，2013，369(14):1 327-1 335．

[11]Yukinao S，Anna S，Koji M,et al．Effects of Alogliptin in Chronic Kidney DiseasePatients withType2 Diabetes[J]．InternMed，2014，53:195-203．

[12]Hiroki F，Hisanori T,Hiroko M,et al．DPP-4 inhibition with alogliptin on top of angiotensinⅡtype 1 receptor blockade ameliorates albuminuria via up-regulation of SDF-1 in type 2 diabetic patients with incipient nephropathy[J]．Endocrine Journal，2014，61(2):159-166．

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