半胱氨酸蛋白酶抑制剂C在心血管疾病中的应用进展

回长玲，刘 斌，张津浦，姜亚娟，罗 南

（吉林大学第二医院 心内科，吉林 长春130041）

半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cystatin C，Cys C）是一个相对分子质量为13×103的非糖基化蛋白质，它是半胱氨酸蛋白酶最主要的一种抑制剂。Cys C经肾小球自由滤过，并被近端肾小管重吸收发生并进行分解代谢，但无分泌，仅从尿中排泄一小部分，受年龄、性别、种族的影响较小，因此它被认为是比肌酐更加可靠的检测肾功能的指标［1］。近来发现心血管疾病（CVD）患者中半胱氨酸蛋白酶及Cys C表达异常，它们的不平衡在心脑血管疾病的发生、发展中扮演了重要的角色，现就Cys C在心血管疾病中的研究进展作一综述。

1 Cys C对心血管疾病发生、发展的预测作用

Ito等［2］在研究肥胖合并2型糖尿病患者未来10年内患冠心病风险时，纳入了肌酐，血浆Cys C，肌酐清除率（estimated creatinine－based GFRs，eGFRcre）及 Cys C 清 除 率 （estimated CysC－based GFRs，eGFRcys）等指标，所有患者均无明显肾功能异常及心血管疾病病史，结果发现血浆Cys C及其清除率与患冠心病风险的相关性要明显大于肌酐及其清除率（肌酐r＝0.318；Cys C，r＝0.497；eG－FRcre，r＝ －0.291；eGFRcys，r＝ －0.521；P＜0.01），受试者工作特征曲线也显示Cys C及其清除率有更好的鉴别冠心病高危人群的能力（AUC，95%CI.肌酐，0.64；Cys C，0.75；eGFRcre，0.64；eGFRcys，0.76）。由此可见对于存在冠心病相关高危因素的人群，Cys C与eGFRcys具有良好预测冠心病发生的作用。

有研究显示在无明显肾功能异常的人群中，血浆Cys C水平与是否存在冠心病及其严重程度存在相关性。该研究纳入了936位患者，并行冠状动脉造影，其中714位确诊为冠心病，222位排除冠心病。结果发现冠心病组患者血浆Cys C水平明显高于健康组，冠脉病变的严重程度与Cys C水平呈正相关，而且随着病变累计的主要血管数增加，血浆Cys C水平也明显增高。此研究证明了Cys C与冠心病的存在、严重程度及病变范围存在独立相关性［3］。

Lee等［4］的研究是有关于血浆Cys C水平与血管痉挛性心绞痛的关联，研究者是549位韩国人，这些人行麦角新碱激发试验，并在冠脉造影之前测量血浆Cys C水平、eGFR及血肌酐水平。研究对象被分为2组，血管痉挛性心绞痛组和对照组，结果发现两组患者eGFR及血肌酐水平相似，但血管痉挛性心绞痛组的Cys C水平明显高于对照组（P＜0.05）。吸烟与高水平的Cys C与血管痉挛性心绞痛的存在明显相关，而且较高水平的Cys C（＞0.96 ng/ml）对于多支血管痉挛有明显的影响（危险比：2.608；P＝037）。可以看出对于无明显冠状动脉粥样硬化狭窄的患者，Cys C水平可预测血管痉挛性心绞痛的出现。

心踝指数（Cardio－ankle vascular index，CAVI）和颈动脉内膜中层厚度（carotid intima－media thickness，CIMT）可作为动脉粥样硬化早期的标志，在动脉硬化发生、发展之前反应冠脉功能的降低，Yamashita等［5］在研究健康人群血浆Cys C水平和动脉粥样硬化关联时发现，在一元线性回归分析中，Cys C与CAVI明显相关（女性：r＝0.247，P＜0.01；男性：r＝0.240，P＜0.01；总：r＝0.256，P＜0.01），而Cys C只在男性中与CIMT明显相关（r＝0.228，P＜0.01）。但将相关影响因素进行校正之后，CysC只在女性中与CAVI明显相关（r＝0.117，P＝0.049），在男性中无明显相关。这可能因为受试人群中男性吸烟率为23.2%，要远大于女性的3.0%，已经有报道称Cys C受吸烟影响［6］。CAVI可以在动脉粥样硬化形成斑块之前发现动脉僵硬，其升高提示动脉粥样硬化持续进行中，因此血浆Cys C的升高可能预测动脉硬化的发生、发展。

2 Cys C与高血压病关联

Otsuka等［7］在研究血浆Cys C水平与高血压关联时，发现Cys C与高血压发生率之间呈现U形关联，该研究测定了904位健康日本中年男性血浆Cys C水平，并根据Cys C值由低到高将研究对象分为5组，随访4年后，结果发现第3组累计高血压发生率最低，第5组最高。经多变量校正分析后，第5组比第3组高血压发生风险明显增大（HR：2.60，95%CI：1.41－4.77，P＝0.002），并且第5组比其他四组总人群发生高血压的风险也明显增大（HR：1.89，95%CI：1.26－2.84，P＝0.002）。第3组高血压的发病率最低，而不是第一组，这可能是由于低水平的Cys C意味着肾小球膜存在超过滤，这可能是肾功减低的先兆［8］，出现高血压的可能也增大。血浆Cys C水平与高血压发生率之间呈现的这种U形关联有待于更多研究证实。

Oshchepkova［9］等在研究血浆Cys C水平与高血压病亚临床靶器官（心脏、肾脏、血管）损伤之间的关联时，纳入了47位12级高血压病患者（30男，17女），高血压病史为4.1±0.2年。结果未发现血浆Cys C水平与患者的24小时动态血压之间存在明显联系，但是在男性患者中发现Cys C与24小时舒张压之间存在关联（r＝0.36，P＜0.05）。Cys C水平与颈动脉粥样硬化存在与否无明显关联（1.01±0.03和0.93±0.02mg/l，P＝0.08），但它与左室内径及心肌厚度之间存在正相关联系（r＝0.58，P＜0.001；r＝0.40，P＜0.05）。而在研究肾脏损伤时发现Cys C与GFR之间存在明显的负相关联系（r＝－0.59，P＜0.001），但与肌酐清除率之间却无联系。该研究揭示了血浆Cys C水平与24血压及高血压亚临床靶器官损伤之间可能存在关联，但具体联系有待于更多大样本研究证明，相关机制有待于进一步研究阐明。

3 Cys C预测冠心病及心衰预后

有研究显示血浆Cys C水平与冠心病患者长期随访期内的心血管病因和其他病因死亡率密切相关。该研究包括652名健康人及2346位冠心病患者，将研究对象按照血浆Cys C水平分为4组，经过平均9.9年随访，结果共有898人（30%）发生死亡，其中 554 人 （18.5%）为 心 源 性 死 亡，326 人（10.9%）为其他病因死亡。经过多变量校正分析后发现，血浆Cys C最高组比最低组出现心源性死亡（HR：2.05，95%CI 1.48－2.84）和其他原因死亡（HR：1.93，95%CI 1.50－2.48）的风险都高［10］。

Sai等［11］的研究揭示了肾功能正常的冠心病患者介入治疗预后与Cys C之间的关联。该研究纳入了277位冠心病患者，均行西罗莫司洗脱支架介入治疗，根据术前测定的Cys C水平将患者分为2组，Kaplan–Meier曲线显示Cys C较高组比较低组出现MACCE事件（心源性死亡、急性冠脉综合症、心源性休克、因充血性心力衰竭住院等）的概率要高（P＝0.006），而未发现eGFR与 MACCE事件的发生率有明显相关性。经多因素校正分析后发现血浆Cys C水平可作为冠心病患者介入治疗后MACCE事件的独立预测因子。

Shafranskaya［12］等在研究冠心病患者行冠状动脉旁路移植术预后时，共纳入了719位患者，根据欧洲心脏手术风险评估系统（EuroSCORE）将术后患者死亡风险进行分组，并测定了术前及术后7天的血浆Cys C、血肌酐及肾小球滤过率的水平，结果发现不同风险组之间的术前及术后的血肌酐、肾小球滤过率无明显统计学差异。而中高死亡风险组比低风险组的血浆Cys C水平明显增高。研究还发现术后7天之内死亡的患者术前血浆Cys C水平明显增高，术后期间是否出现心肌梗死、休克及急性肾衰竭也与Cys C水平是否升高有关。因此血浆Cys C水平对于冠状动脉旁路移植术术后负性事件的出现具有预测作用。

有研究显示血浆Cys C水平与心力衰竭预后也存在联系。研究测定了811位心衰患者Cys C的基线水平及变化，与心衰短期内不良事件的关联。该研究也包括奈西立肽治疗心衰对于肾功能及Cys C的影响。当Cys C水平较高时，30天内出现负性事件及180天内的死亡的概率增大，24小时内呼吸困难改善不佳。其中有161位患者的Cys C的增高，但这种增高并无预测负性事件的作用。奈西立肽与安慰剂对于Cys C及肾功能的影响并无差异。因此基线水平的Cys C对于心衰预后具有预测作用，但是Cys C的增高无预测心衰预后的作用［13］。

三腔起搏器（cardiac resynchronization therapy，CRT）在治疗重度心衰中的应用逐渐增多，Cys C是否可预测接受CRT治疗患者预后？有研究显示，术前血浆Cys C水平可为接受CRT治疗的患者进行危险分层，Kaplan－meier曲线表明较高水平的Cys C与较高的死亡率和心血管事件的发生密切相关，经多因素因素校正分析后，可以独立预测心衰患者安装CRT的预后［14］。

4 结论与展望

Cys C在心血管领域的研究仍存在不同结果，有研究认为它与冠心病无明显关联。还有人发现他可用于脑血管疾病、外周血管病的诊治。它与心脑血管疾病关联的相关作用机制未最终明确，这有待于更多的研究进一步明确。但随着它在心血管疾病发生、发展及预后中的作用逐渐被发现，具体作用机制的不断明确，Cys C将为心血管疾病的诊断、治疗及预后评估提供更加广阔而崭新的思路。

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