中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白—新型急性肾损伤的早期诊断标志物

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白—新型急性肾损伤的早期诊断标志物

高艺航1综述,印璞2审校，于庭1*

(1.吉林大学第二医院,吉林 长春130041;2.吉林省临床检验中心)

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL)属于脂质运载蛋白家族(lipocalin)的一员，作为新型急性肾损伤的早期诊断标志物与临床常用的肌酐、尿量等传统检测指标相比，更能迅速、灵敏地反映肾脏的损伤及恢复过程，用于早期急性肾损伤(acute kidney injure,AKI)的诊断更具有特异性和敏感性。

1急性肾损伤(acute kidney injure,AKI)

AKI原称急性肾功能衰竭(acute renal failure,ARF)，它是由各种原因引起的肾功能在短时间(几小时至几周)内突然下降出现的氮质血症和少尿或无尿一组临床综合征。2005年9月，在阿姆斯特丹召开的合作研讨会上，将急性肾功能衰竭更名为急性肾损伤[1]，AKI临床多发且病死率较高，在总住院病人中的发病率为5%-7%，ICU病人中的发病率为25%[2]。在我国最新临床科研报告会上指出住院患者

AKI发病率约为2.41%，发病28天后病死率高达23.6%[3]。最近的研究表明AKI是病人非肾性并发症重要的危险因素，也是死亡率的独立危险因素[4]。目前，临床对AKI的常用诊断通常还是肌酐、肾小球滤过率、尿量等传统检测。虽然血清肌酐浓度能稳定的表达患者目前肾功能的情况，但要等到肾功能下降50%以上时，肌酐才会有所改变，才能正确地反映患者肾功能的状况[5]，敏感性不强。由于患者状态不同并且受到药物等非肾性因素的影响，尿量也不能作为早期敏感指标。科研工作者的许多动物实验证明，如果在SCr还没有升高的 AKI发生初期，给予小鼠有效的药物干预治疗，可以逆转AKI[6,7]。随着医学的进步，虽然监护和治疗水平有了很大提高，由于目前临床上仍然缺乏早期敏感、特异的标志物，但AKI及其并发症的发病率仍居高不下[8]。

近几年的科学研究表明AKI与NGAL、肾损伤分子-1(KIM-1)、白介素-18和胱抑素-C有着密切的联系[9]。但是在Michael[10]和Jaya Mishra[11]的学术研究中发现在患者处于稳定的缺血性肾损害阶段KIM-1和白介素-18血清水平改变并不明显，胱抑素-C在诊断早期AKI敏感性不强。在国外一项预测经皮冠状动脉介入治疗术(PTCA)后发生 AKI的研究中发现，术后2-8 h的血清NGAL水平均显著上升，而胱抑素-C在术后8h才出现明显升高[12]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)作为lipocalin家族的新成员，不仅是AKI早期敏感指标，还可以用于AKI及AKI预后的鉴别诊断。

2中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL)

2.1NGAL的生物学特性

NGAL分子量为25 kD，是脂质运载蛋白lipocalin超家族的2号成员， Kjeldsen在1993 年在人中性粒细胞中发现[13]。NGAL 与明胶酶B，即基质金属蛋白酶9(MMP-9)共价结合[14]，形成1 351 kD的异二聚体蛋白，由人类中性粒细胞分泌。研究表明，机体暴露在外界有害理化及生物因素下，血清NGAL浓度明显高于正常水平，说明由于活性氧化剂的诱导而使NGAL 在机体内大量表达[15,16]。

2.2NGAL在人体组织中的分布与生理及病理功能

研究显示，生理状态下，NGAL不仅在中性粒细胞表达，还在其他一些组织如胃壁细胞、肝胆管细胞、小肠潘氏细胞和肾近曲小管细胞等均有表达。NGAL参与不同的生理及病理过程，涉及胚胎形成和发育、促进细胞分化及凋亡、调节脂质代谢、参与炎症免疫应答以及肿瘤的发生发展的各个阶段等[17]，并且与肾损伤的发生发展密不可分。肾脏间质细胞向上皮细胞转化过程受输尿管芽分泌因子的调控，而NGAL则是输尿管芽分泌因子的重要因素之一[18]。研究显示，NGAL主要被早期的原始肾上皮细胞摄取，通过介导铁的转运促进原始肾上皮细胞的成熟[19]。NGAL还是以氢键和范德华力维系，形成具有高度亲和力的NGAL．Fe．Ent三元复合物，抑制细菌生长的一个抗菌蛋白[20]。缺血、中毒等损伤因素，造成肾小管近端肾小管上皮细胞NGAL高表达，使其在血液和尿液中能够被检出，而且升高早于血肌酐升高[21]。

2.3NGAL临床应用意义

Haase等[22]运用统计学方法对国际上19 项大型临床研究( 共2538例患者) 的 Meta 分析，发现NGAL对早期AKI(包括对肾移植、肾缺血和肾毒性引起的早期AKI)的诊断具有重要意义。Mishra等[23]在患儿体外循环术(Extracorporeal circulation operation)并发 AKI的队列研究中发现，2 h尿NGAL诊断AKI的AUC-ROC(receiver-operating characteristic curve)为0.998，其临界值为50 μg/L(ELISA 法)时，敏感性、特异性分别为100%、98%，而血清NGAL诊断AKI的AUC-ROC为0.906，其临界值为25 μg/L时，敏感性、特异性为70%、94%;多元回归分析显示：2 h的尿NGAL浓度可以及早预测AKI的发生。

NGAL不仅可以作为早期诊断AKI的一个敏感指标，还可以反映肾单位受损的严重程度及判断AKI 的预后。Kusaka等[24]在接受肾脏移植手术的患者中发现，血清 NGAL 的变化呈“双相”特点，在经历第2次高峰后患者血清NGAL水平开始下降，即提示肾功能逐渐恢复正常，比 血肌酐及尿量提早回落基线水平。因此血清NGAL水平的变化有助于监测患者预后情况，确定下一阶段的治疗方案。肾移植患者的尿液NGAL浓度每升高100 ng/mL，其肾功能延迟恢复的概率就提高20%[25]。

3小结

NGAL是一种小型并且比较隐秘的多肽，可以直接进行尿液检测，样本获取简便且所需的检测量非常少。NGAL作为新型AKI早期诊断标志物，在缺血性、脓毒性以及肾移植等的情况下均能在尿液和血液中检测到，并且灵敏度更高，能作为更早的诊断指标。

综上所述，NGAL作为AKI早期诊断最敏感的标志物，已经通过了实验室评价、临床前期及临床评价阶段，现在正在进行多个中心参与的、前瞻性的大群体临床评价的研究。此外作为保护肾小管功能的一个生物因子，NGAL还能抑制炎症发展、抑制细胞凋亡，因此利用分子生物学手段重组NAGL将来或许能成为治疗AKI的一个非常有前景的靶目标。

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科技书刊应使用阿拉伯数字的场合

总的原则应是：凡可以使用阿拉伯数字，而且又很得体的地方，均应使用阿拉伯数字。在科技书刊中，主要用于以下场合。

1公元世纪、年代、年、月、日、时刻如：20世纪90年代，1998-02-15，18：06：25。

2物理量量值必须使用阿拉伯数字如：1m(1米)，30多V(30多伏)。

3非物理量的量词(计数单位)前面的数字如：插了1根管子。

4计数的数字如：95%，500余。

5元件、仪器型号、样品编号、标准代号及其他序号如：第8天。

收稿日期：(2014-02-25)

文章编号：1007-4287(2015)03-0516-03

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