电诱发听性脑干反应在人工耳蜗植入中的应用进展

王宇潘滔马芙蓉

北京大学第三医院耳鼻咽喉头颈外科

电诱发听性脑干反应在人工耳蜗植入中的应用进展

王宇潘滔马芙蓉

北京大学第三医院耳鼻咽喉头颈外科

电诱发听性脑干反应（electrically evoked audito⁃ry brainstem responses，EABR）是以听觉诱发电位（AEP）为基础，当用电刺激听神经末梢后，前10ms内产生的可在头颅表面记录到的一组短潜伏期电位。电诱发听性脑干反应（EABR）是一项客观的电生理测试方法，随着人工耳蜗植入手术的广泛开展，这项技术的临床应用也愈渐受到听力学家和临床医生的重视。1979年，Starr和Brackmann1首次报道了对人工耳蜗植入患者进行EABR的记录，其波形特点和起源与ABR相同。其后许多学者利用植入电极对人和动物进行了EABR测试，发现EABR有望成为评估人工耳蜗植入候选者及人工耳蜗使用者的听觉传导系统的一项有效临床工具。本文对近四十年来EABR的研究热点以及EABR在人工耳蜗植入中的应用价值做一综述。

1　电诱发听性脑干反应（EABR）的特点与测试条件

电刺激听觉诱发电位是电刺激耳蜗后从听觉传导通路的不同平面所诱发的一系列电活动，根据其记录的体表电位的潜伏期即神经电活动的来源不同，分为电刺激听神经复合动作电位（Electrically evoked auditory nerve compound action potentials，ECAP），电刺激听性脑干反应（EABR），电刺激中潜伏期反应（electrical evoked middle latency response，EMLR）以及电刺激长潜伏期反应（electrically evoked late laten⁃cy response，EALR）等。

ABR（auditory brainstem responses）属于听觉诱发电位，是通过声刺激诱发听觉传导通路的电活动而记录出的体表电位。EABR在解剖和电生理上与ABR具有同源性，其记录方法亦与ABR类似，不同之处在于EABR的刺激信号为电信号。EABR测试分为人工耳蜗植入前测试与植入后测试，前者对于植入前评估患者听觉传导通路的完整性有一定参考价值。植入前测试又分为术前和术中植入前两种情况，术前测试可通过鼓膜穿刺将刺激针电极置于鼓岬表面，术中植入前测试是在术中开放面隐窝后，将刺激电极置于圆窗龛。植入后测试则直接通过人工耳蜗植入电极给予电刺激。

EABR的波形分化是其最基本的电生理特征。EABR与ABR的波形相似[1]，有Ⅰ-Ⅴ波，最易辨认的为Ⅴ波，各波的潜伏期较ABR短[2，3]，与ABR不同之处在于，EABR通常较难记录到Ⅰ波，因其常被记录初始段巨大的电刺激伪迹所掩盖。EABR刺激电流的性质、刺激电极位置、电极间距等条件会直接影响记录电位的波形特点。

动物实验发现，将电极分别置于鼓阶和圆窗进行刺激时，EABR的反应阈值相当。Allum等2和Shal⁃lop等对多通道人工耳蜗植入的患者进行EABR测试，用位于耳蜗尖转的电极进行刺激比位于基底转电极刺激的潜伏期短。后来的研究印证了上述结论，并发现刺激电极位于蜗尖时EABR阈值较低，振幅较大，但Ⅲ-Ⅴ波间期则不随刺激电极位置而变化[4]。动物实验也证实，刺激电极从蜗尖移至蜗底时，EABR的Ⅰ波和Ⅲ波潜伏期逐渐延长，反应阈值亦增高。同ABR相似，随着刺激强度增加，EABR的波形振幅增大而潜伏期缩短，刺激强度-反应的关系呈非线性增长。若采用蜗内双极刺激模式，刺激电极间距离会对EABR记录产生影响，当两个电极间距离短时，阈值较高，且Ⅴ波振幅随刺激强度增加而增大的趋势较不明显，即输入-输出曲线斜率（I/O）减小[5]，刺激电极间距离越大，波形则越明显。在一定范围内，刺激脉冲的持续时间（脉宽）越大，Ⅴ波潜伏期越短[6]EABR的振幅越大。刺激频率对EABR的阈值无明显影响[7]而动物实验发现EABR的I/O值随着刺激频率减小的而减小。

EABR易受到电刺激伪迹干扰，由于体表记录的诱发电位信号要远小于外来的电刺激信号，故对测试环境和记录方法均有特殊的要求，以避免电刺激伪迹干扰。1979年，Starr和Brackmann1首次报道了对人工耳蜗植入患者进行EABR的测定。20世纪九十年代，Kileny等[8]在全麻下经鼓膜穿刺用针电极刺激鼓岬，Gibson等[9]采用全麻下鼓膜切开将“Golf-club”球电极置于圆窗龛，均在术前记录到了EABR波形。自此，经鼓膜穿刺鼓岬针电极与圆窗龛球电极被许多学者采用，成为术前EABR测试的主要刺激方法。国内的程靖宁、张志利用自制的刺激电极行术前与术中EABR测试，也获得了良好的波形。

Fifer等[10]通过鼓岬电刺激对2例患者进行EABR测试，发现鼓岬电刺激EABR易受到肌源性伪迹的干扰，肌源性反应的阈值比EABR低，振幅随刺激强度的增长显著，导致EABR波形无法辨认，故认为鼓岬电刺激EABR需在全身麻醉下使用肌松药时进行。Cushing等[11]在进行术中及术后EABR时也发现面神经刺激引起的肌电反应，尤其在EABR存疑时，这种反应会影响EABR波形的判断。Pau等[12]通过研究术前经鼓膜穿刺EABR（Trans-tympanic electrically evoked auditory brainstem response，TT-EABR），讨论了鼓岬电刺激的位置与波形的关系。

2　EABR对残余螺旋神经节及听神经的评估价值

早在上世纪八十年代，Smith和Simmon就曾报道，猫的EABR的Ⅰ波振幅和输入-输出函数斜率（I/ O）可以定性的预测其残余螺旋神经节的数目。其后多位学者用不同的动物进行鼓阶EABR测试，均证实了I/O值与残余螺旋神经节细胞和听神经纤维的相关性，尤其是Ⅰ波的I/O值可以估计残存的螺旋神经节数量[13]。Miller和Abbas的进一步研究或可解释上述结果：动物实验发现EABR的Ⅰ波起源于螺旋神经节，包括远端轴突和周围树突，故Ⅰ波对螺旋神经节细胞的变性较为敏感。他们还发现残余螺旋神经节的数量与EABR的阈值、振幅和I/O值均相关，只是与I/O值的相关性最为显著[14]。有学者发现，猫的螺旋神经节细胞广泛变性时，EABR阈值升高，振幅减小，也有人认为EABR振幅本身与残余螺旋神经节细胞数目并没有明确的相关性。该分歧主要由动物模型、样本量及统计方法的不同而导致，但是I/O值的预测价值则在不同实验中得到了一致肯定。根据上述结论，许多学者将EABR用于动物实验中监测螺旋神经节（SGN）细胞的数目和性能，如在研究某些药物治疗对耳聋动物的螺旋神经节和听神经功能的作用[15,16]时，EABR已成为常规的电生理评估方法。

虽然动物实验多次证实了EABR对残余螺旋神经节的评估价值，但这一结论在人体上尚未得到有力的支持，主要原因在于螺旋神经节数目的测量需在死后进行耳蜗病理检查，这为采集病例增加了巨大的难度。1991年，Fifer等[17]分别对正常听力者和感音神经性聋（SNHL）患者进行EABR记录，发现SNHL患者的Ⅱ波与正常人相比振幅明显降低，阈值明显增高，但这两组之间Ⅴ波的差别较小，推测EABR或可定性的预测患者残余听神经数量的多与少。1998年，Kawano等[17]分别对正常听力者和感音神经性聋（SNHL）患者进行EABR记录，发现SNHL患者的Ⅱ波与正常人相比振幅明显降低，阈值明显增高，但这两组之间Ⅴ波的差别较小，推测EABR或可定性的预测患者残余听神经数量的多与少。1998年，Kawano等[18]对人工耳蜗植入术后患者进行心理物理学测试，并在患者去世后进行耳蜗的病理学研究，结果显示行为学动态范围（dynamic range，DR）可以反映螺旋神经节的数量，二者呈正相关，但心理物理学测试仅能于术后进行，并无预测价值。研究发现EABR输入-输出函数斜率（I/O）与DR有正相关性[19]，结合既往的动物实验和回顾性研究，认为EABR对估测感音神经性聋（SNHL）患者的残余螺旋神经节数量提供一定的参考价值，但无直接证据。

人工耳蜗恢复听力的效果不仅与耳聋的病因、耳聋时间、植入年龄、装置性能等因素有关，也依赖于患者听觉传导通路的状态与残余听神经末梢螺旋神经节的数量。若能在术前定性的了解双耳残余听神经的数目，便可以预测植入效果，并对选择术耳提供重要的参考。目前尚无评估人的残余听神经数量的可靠方法，因而对于一些特殊病例，如双侧无残余听力的患者而言，疗效的预估和术耳的选择是十分困难的。Mason等[20]曾根据I/O值与残余听神经相关的假设，对人工耳蜗植入患者进行术前鼓岬电刺激EABR，选择I/O值较好的耳朵进行植入。EABR与耳聋患者残余螺旋神经节关系的进一步明确，将使人工耳蜗植入的术前评估向前迈进重要的一步。

3　EABR对听神经通路的完整性和功能状态的评价

听性脑干反应（ABR）是客观评价听神经完整性和功能状态的重要方法。然而对于重度和极重度感音神经性聋的患者，短声或短音刺激往往不足以诱发听神经的电活动，导致ABR在最大刺激时仍无反应。EABR的波形特点和起源与ABR相同，但其省略了声音在外耳、中耳的传导和内耳的感音过程，直接电刺激螺旋神经节，对于听力下降程度较重的患者仍能得到有意义的结果。二十世纪八十年代的研究提示，EABR有望成为评估人工耳蜗植入患者的听觉传导系统的一项有效工具。后来的动物实验也证实了上述观点：鼠的听神经髓鞘厚度与EABR的多项数值等有显著的相关性，神经脱髓鞘的动物EABR潜伏期延长，振幅下降，Ⅰ波阈值增高，说明EABR可以评估听神经的刺激性能，尤其是髓鞘的情况[21]。

1990年，Kileny在研究电生理测试在人工耳蜗植入儿童的应用时，就曾用EABR来确定患儿听神经的可刺激性（stimulability）。在发明了经鼓膜穿刺鼓岬电刺激EABR（TT-EABR）的方法后，Kileny等发现T-EABR的阈值较高的患者术前纯音听阈（PTA）亦较高，脑膜炎后耳聋的患者Ⅴ波潜伏期最长[22]，结合术中所见，耳蜗骨化的患者平均EABR阈值高于其余患者[23]。Nikolopoulos等[24]也提出，对于特殊病例，若术前能够引出EABR波形，即证实听神经元的完好，可以进行人工耳蜗植入。正因EABR的这一重要价值，诺丁汉的人工耳蜗植入术前检查标准[25]将EABR与电诱发镫骨肌反射（ESRT）和电诱发复合动作电位（ECAP）一同包括在内。对于内耳畸形的患者，EABR的预测价值比ESRT和ECAP更大[26]。2010年，Kileny总结经鼓膜穿刺鼓岬电刺激EABR（T-EABR）的研究，认为T-EABR可以很好的预测特殊病例人工耳蜗植入的预后，是影像学检查的补充，并提出了术前/术中行T-EABR检查的指证包括无残余听力、听力检查结果不明确、先天性内耳畸形（Mondini、共同腔、内听道狭窄等）和听神经病等。[27]

在上述情况中，听神经病是更为特殊的一种。实验数据表明，75%的听神经病并非听神经或突触的病理改变所引起，而是内毛细胞受损或听神经同步化不良的表现，这类患者可以通过人工耳蜗植入手术获得满意的听力康复效果[28]。但是，常规的术前检查如OAE、ABR并不能检测出听神经的病变部位和功能状态，故无法选择合适的病例进行植入，EABR则是解决这一问题的有效方法。2001年，Shallop等[29]对4例人工耳蜗植入术后的听神经病患儿进行随访，术后EABR波形良好，患者在听力和言语识别能力上都有显著提高。Katada[30]报道了1例成人听神经病患者，术后EABR典型，听力恢复良好。后有研究发现，可引出EABR波形的听神经病患者，其术中EABR阈值与其他患者无显著差异。McMahon等[31]根据圆窗耳蜗电图的特点将听神经病患者分为突触前病变和突触后病变两个类型，突触前病变者EABR正常，可为手术适应证的选择提供参考。

除了人工耳蜗植入的适应证评估，EABR还可用于评价听觉传导系统的发育。Brown等[32]发现术后测试的EABR阈值较术中降低。Gordon等报道术后1年EABR潜伏期较开机时变短，可能反映了突触功能提高带来的神经传导时间缩短。进一步的研究显示，短潜伏期的波在开机后1至2个月内即出现潜伏期和波间期的缩短，而Ⅴ波和Ⅲ-V间期则在较长时间之后（6至12个月）才开始改变，说明人工耳蜗使患者能够经历类似正常人的听觉传导通路的发育过程。[33]Thai-Van等发现[34]先天耳聋患者在人工耳蜗植入术后2年内EABR的变化过程与正常儿童2岁内ABR的成熟过程相一致，而后天性耳聋患者术后则不呈现这种趋势，说明早期与晚期听觉剥夺在康复过程中的听觉通路可塑性是不同的。长期随访的结果显示，术后3年以上患者的EABR阈值、I/O值以及心理物理学表现基本保持稳定。动物实验也出现类似的结果，豚鼠在植入人工耳蜗3个月之后，EABR阈值和心理物理阈值亦不随时间而变化。

另外，EABR对听神经通路的评估价值也被广泛应用于其他与听觉相关的基础研究。Tykocinski在研究高速率刺激对豚鼠耳蜗的影响时，就通过刺激后EABR的振幅降低和恢复期来衡量听神经兴奋性的降低程度[35]，该方法被后来的学者所采纳，用于许多不同的动物模型。

4　EABR对人工耳蜗植入及听觉脑干植入的监测作用

人工耳蜗植入手术术中和术后可通过多种方法来监测装置的功能，如NRT、EABR、ESRT等。二十世纪九十年代，EABR开始被用于术中与术后检验系统的稳定性，明确植入体是否正常工作。术中可用EABR与NRT共同监测植入电极的反应性，术后怀疑植入体有故障时，可将EABR和平均电极电压（AEV）与术中测试相比较来明确[36]实验证明，当植入电极向蜗轴靠近时，EABR阈值降低5。根据这一特点，在澳大利亚Nucleus 24 Contour和美国CⅡBionic Earwith HiFocusⅠ电极上市后，就曾用术中EABR测试来验证导丝的作用，当撤出导丝后，不同位置电极的EABR阈值均降低，潜伏期缩短，振幅增大，说明弯电极的设计令人工耳蜗电极更加抱紧蜗轴[37]。

EABR对电极的监测作用还延伸到听觉脑干植入（ABI）手术。1992年，Waring[38]在面神经肿瘤手术中通过听觉脑干植入装置行EABR监测，波形稳定且与术前相符说明导线无损坏，植入电极没有脱出。1997年，Frohne等[39]用EABR监测听神经瘤患者的ABI手术。之后，EABR被广泛用于ABI手术中监测植入电极的位置。2006年，Nevison提出听觉脑干植入术中EABR监测指南[40]，描述了正确的电极植入可引出的典型波形、各波潜伏期和不应出现的波形，并提出双极刺激可以监测电极插入的深度。虽然术中EABR对ABI电极的位置有较好的指示作用，但是EABR引不出不能说明电极不良[41]。

5　EABR与人工耳蜗植入术后的开机、调试

人工耳蜗植入术后要测试患者的心理物理学阈值（Behavior threshold，T值）和最大舒适阈（Maximum comfortable level，C值），进行言语处理器的编程（Mapping），即通常讲的“开机”和“调机”过程。但对于不能主动配合调机的儿童患者，T、C值的准确设定往往存在困难。1990年，Allum等[2]在调机时进行EABR测试发现，EABR阈值高于T值，诱发Ⅴ波最高振幅的刺激强度与C值相当。Shallop等[3]报道的术中或术后EABR阈值高于T、C值，与C值很接近，表明EABR可以估计患者的C值。Brown等[32]对26名不同年龄的患者进行术中和术后测试，结果显示EABR阈值高于T值而低于C值，EABR阈值与T、C值均有相关性。Brown认为，EABR与心理物理学阈值的相关性不甚紧密的原因在于EABR的刺激频率较低（20-50Hz），而Mapping则使用高速率电刺激（> 250Hz）。其后许多研究者通过不同型号的人工耳蜗使用者证实了EABR阈值与T、C值的相关性[36，42]，可作为ABI术后调机的参考。

近年来，随着患者对生活质量要求的提高，双侧人工耳蜗植入的病例逐渐增多。这类患者在术后调机时需要进行双耳的匹配，听力学家也希望EABR等电生理测试能够对双侧植入患者的调机提供帮助。2007年，Smith等[44]分析猫的EABR双耳相互作用成分（binaural interaction component，BIC），来进行双侧人工耳蜗植入的耳间匹配。He等[45]对人EABR的BIC特点进行了初步的描述。Gordon等[46]研究了46例双侧植入的儿童，发现双耳非同期植入的患者，在末次植入后9个月内其先植入耳EABR的潜伏期短于后植入耳，但二者间差距随着时间的推移而缩短，说明在相当长的一段时间内双耳都会存在反应时相差，需要在编程时加以注意。Kirby等[47]对10位双侧植入的成年患者进行调机，并测试EABR与ECAP，结果表明用诱发出同等神经反应振幅的刺激量来匹配双耳的响度是不准确的，这或许与前述EABR和MAP刺激频率的差异有关。目前对于双侧人工耳蜗植入而言，借助电生理检查来辅助患者术后调机还有待于进一步的研究。

6　EABR对术后言语功能的预测价值

改善听力是人工耳蜗植入手术的基本目标，促进言语发育和社会交流能力则是其更深远的意义，因而术后言语功能的评估和预测也愈渐受到关注。1991年，Abbas和Brown[48]首次报道了术后EABR测试与词语识别测验的结果有相关性。Groenen等[49]发现7位语后聋患者的术后言语表现与EABR及事件相关皮层反应（event-related cortical potentials，ER⁃CP）均有关，与后者的相关性更为显著。Gallego等[50]随访了17位患者，发现Ⅴ波潜伏期和波间期与音素辨别率有相关性。Firszt等[51]对11位患者进行了三种电生理测试——术后EABR、电刺激中潜伏期反应（electrically evokedmiddle latency response，EMLR）和电刺激长潜伏期反应（electrically evoked late latency response，EALR），其中无开放性言语识别能力的患者三种电生理测试反应较差且行为学动态范围（DR）小，言语识别能力好的患者上述测试均引出反应且EMLR振幅大，Na-Pa阈值低，DR宽。说明言语识别率与高级皮层的神经生理学反应相关，电刺激的神经编码必须为中枢神经系统提供足够的生理学反应，才能通过人工耳蜗感知言语，当神经同步性不良不足以引出电生理反应时，可能引起言语功能发育不良。Gibson和Pau等用墨尔本分级评估60位听神经病[28]和20位Waardenburg综合征52的儿童，发现EABR异常的患者术后1-2年言语功能改善欠佳。随后不区分病因的大样本研究亦支持该结果[53]。Kim等[23]随访39个内耳畸形儿童并在术后3年测试言语识别率，术前EABR阈值低、Ⅴ波振幅大、潜伏期短的患者言语表现更好。听神经病儿童还可合并耳蜗神经缺失和内耳畸形，这些患者EABR异常率高，术后言语功能差。上述研究说明术前EABR有助于决定内耳畸形、听神经病等特殊患者的手术适应证，并能估测术后的言语功能发育情况。Song等[54]的研究提示，EABR和内听道狭窄患者的术后听觉行为分级（Categories of Auditory Performance，CAP）有关，对长期预后有预测价值，ECAP则无此作用，并认为可根据植入后EABR测试来选择，是继续用人工耳蜗进行听力康复，还是及早植入ABI以免丧失最佳的语言发育机会。北京大学第三医院[55]对40例有残余听力、无听神经病或内耳畸形等病变的语前聋的人工耳蜗植入儿童进行了EABR测试，并分析EABR的阈值、潜伏期、输入-输出函数斜率（I/O）与患者CAP、SIR的相关性后发现，EABR的V波阈值与人工耳蜗植入后听觉言语功能的改善有一定的相关性。

然而，亦有学者得出了相反的结论。1998年，Makhdoum等[56]对15位语后聋患者进行研究，结果显示言语识别率与EABR或EMLR无关，只与EALR的峰值和P2潜伏期相关。Nikolopoulos等[24]随访了35个术前EABR波形良好和12个未引出反应的儿童，术后3年进行IOWA句子测试、连续语句追踪（Connected Discourse Tracking）、CAP和言语可懂度（Speech Intelligibility Rating，SIR）的评估，上述2组儿童言语测试结果无明显差别，认为术前EABR不能预测术后言语功能的改善，EABR未引出不能作为手术禁忌证。Kubo等[57]发现术后早期言语识别率（1个月）与EABR的I/O值相关，但术后长期表现（6个月以上）则与EABR无关而与P300有关。根据I/O值反映残余听神经数量而P300反映听觉中枢对声音处理的反应时间的观点，对这一结果较为合理的解释是：较多的残余神经元只对早期的言语学习有益，但对言语学习而言，中枢听觉系统的可塑性比外周听觉系统更为重要。

综上，EABR目前不但广泛应用于人工耳蜗植入的术前、术中和术后评估，亦作为一项基本的电生理测试被用于许多临床和基础研究中。虽然目前EABR是否能够预测术后言语功能的问题尚存在争议，许多研究也让我们认识到EABR在提示手术禁忌证和评价高级听觉功能上的局限性，但EABR对特殊病例预后的评估价值是得到一致肯定的。

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R318.18

A

1672-2922（2015）03-469-07

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.019

王宇，住院医师，博士，研究方向：人工耳蜗植入、听觉电生理

王宇和潘滔并列第一作者

马芙蓉，Email:furongma@126.com

2015-9-8）