Waardenburg综合征及个案分析

韩阳陈敏郑军

1.首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科（北京100045）

2.首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科（北京 100730）

Waardenburg综合征及个案分析

韩阳1陈敏1郑军2

1.首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科（北京100045）

2.首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科（北京 100730）

Waardenburg综合征又称听力-色素综合征，是一种较常见的综合征遗传性聋。临床上主要分为4种类型，其中，感音神经性聋为此类疾病患者最主要的临床症状之一。近年来，关于此类疾病基因学的研究已经十分深入，但其唯一明确有效的治疗方式为人工耳蜗植入术。本文旨在对Waardenburg综合征的相关研究进行简要综述并对我院诊疗的一例患儿进行个案分析。

Waardenburg综合征；人工耳蜗植入；感音神经性聋

1　概述

1.1WS综合征的临床表现及特点

Waardenburg综合征（Waardenburg syndrome，WS）又称听力-色素综合征，是一种较常见的综合征遗传性聋，于1951年荷兰眼科及遗传学家Waarden⁃burg首次报道。临床表现以感音神经性聋及虹膜、头发和皮肤的色素分布异常为主要特征，目前认为其病因主要是由于脊神经细胞发育缺陷或障碍而出现异常的增值、生存、迁徙和分化[1]。其人群发病率为1/42000，不同种族和性别无明显差异性。在Waardenburg综合征患儿中，虽有虹膜异色，但无明显的视力改变，且该疾病患儿的皮肤毛发色素分布异常也对其日常生活没有十分明显的影响，因此，此类患儿的耳聋症状往往为其就诊的主要原因。WS患儿中，约20%～55%伴有重度或极重度感音神经性聋，占先天性聋儿的2%～5%[2]。

虽然WS具有高度的遗传异质性，但其临床表现多样，直到上世纪九十年代，才有国外学者逐步总结出该类患儿的临床分型[3-4]。目前，根据WS患儿不同的伴随表型将其分为4型：①WS1的临床特点：“先天性感音神经性聋、色素异常、内眦异位”；②WS2的临床特点：“先天性感音神经性聋、色素异常”；③WS3（又称Klein-Waardenburg综合征）的临床特点：“先天性感音神经性聋、色素异常、内眦异位、上肢畸形，其显著特点是伴肌肉骨骼发育异常，表现肢体肌肉发育不良、肘（指）关节挛缩”；④WS4（又称Waarden⁃burg-Shah综合征或Waardenburg-Hirschsprung综合征）的临床特点：“先天性感音神经性聋、色素异常、先天性巨结肠或胃肠道闭锁”。

以上四种临床分型中，以WS1及WS2最为常见，而在其所有分型中，感音神经性聋是最主要的临床症状之一。据报道，WS1患者中的60%和WS2患者中的80%，都有不同程度的听力损失，而其特有的听力损失特点，是双耳对称的感音神经性聋，且呈非进行性发展[1]。Madden等在2003年的研究表明，WS2患者较WS1型患者更易罹患耳聋且程度更重，不仅如此，其发生单侧或非对称性耳聋几率更高。在这部分患者中，近一半为颞骨发育异常，最常见的内耳畸形是前庭水管扩大和半规管畸形，如扩张、缺如等[5]。

1.2遗传学特点

WS的基因突变多集中在常染色体，其高度临床异质性已经广泛的被研究者证实，即使在同一个家系中，由于不同相关基因的外显率不同，其临床表现也就不尽相同，不仅如此，其基因型和表型也不完全相对。由此提示，WS综合征所涉及的相关基因及其突变位点多样，且涉及到转录、增生、代谢、分化等多个生物学过程[6]。近期在2.3.8.1 3.20.22号染色体改变上均发现与WS相关的致病基因，且已经证实与WS综合征相关的基因有6个，包括转录因子PAX3、MITF、SNAI2、SOX10和信号分子ENDR3和EDN3。这些相关基因相互作用，在疾病的发生发展中都占有不同的地位。

已经明确，耳蜗中的黑色素细胞作为存在于耳蜗血管纹中间层的中间细胞，其包含的钾离子通道为耳蜗内电位的产生提供主要能源，因此黑色素细胞的存活、增殖和分化缺陷，直接导致了此类患者的听力损失。钱士良[7]曾报道在WS患者尸检中见其耳蜗螺旋体消失，螺旋神经与螺旋神经节萎缩。在有些学者的研究中显示，以上突变基因参与调控的多种生长发育过程中，酪氨酸酶的缺乏，致使黑色素细胞的缺陷，是引起耳聋的重要原因之一。在这种理论下，WS综合征在某种程度上可以定义为代谢性疾病，但根据目前的研究结果可知，这些突变基因的作用相互交织及影响，因此很难明确的将某个基因的某种单一作用与某一种WS表型联系在一起。

近年来，随着基因组学的发展，越来越多的与WS综合征相关基因位点及其作用机制被发现，也从一个侧面说明了该疾病的高度遗传异质性。由于WS综合征在基因组学上涉及的突变基因及位点众多，作用复杂，下面仅仅进行简要概述。

1.2.1PAX3 PAX3是一种转录因子，在对小鼠的研究中发现，这种转录因子参与了小鼠的神经组织和骨骼肌肉的生长发育。因此，该基因的突变，可以引起胚胎神经嵴的发育异常，从而引起黑素细胞、骨骼肌肉和肠道发育异常或畸形。在人类WS综合征的研究中，这种基因突变和WS1及WS3成不同程度的相关性，有研究表明，轻度的杂合突变可以引起WS1，而高度的纯合突变则会造成严重的WS3表型，如露脑、脊柱裂和上肢发育畸形，严重者甚至在婴儿期或胚胎期即死亡[8]。但该基因未在WS2及WS4中发现。

1.2.2MITFMITF同样作为一种转录因子，在WS综合征中有比较深入的研究：早在1994年，就已经有了该基因相关的WS小鼠模型。MITF通过影响酪氨酸激酶与黑色素细胞在胚胎期的发育相关，进而引起黑色素缺失，而内耳中的黑色素细胞对听力的作用是至关重要的。已经明确的是，MITF基因的突变会影响黑色素细胞的发育和功能，从而产生耳聋[9]。与此同时，由于影响了酪氨酸激酶，患者皮肤及毛发的黑色素缺失也和该基因突变相关[10]。目前的很多研究都表明，由于MITF的突变致使其蛋白剂量不足，致使黑色素细胞不能充分发育，和WS2的发生有着直接的相关性。

1.2.3SOX10、EDNRB、EDN3国外学者在对Hirch⁃sprung病（HD）的基因研究中意外得到了与WS4发生发展相关的基因突变。HD是一种以肠道末端神经节细胞完全缺如为特征的先天性消化道畸形。在其多种致病基因中发现，SOX10、EDNRB和EDN3与WS4的发病相关。约50%的WS4患者由于SOX10基因杂合突变而致病，呈常染色体显性遗传，而EDNRB和EDN3突变与20%～30%的WS4患者有关[11]。

1.3WS综合征的治疗

对于Waardenburg综合征患儿，其遗传的异质性是导致其预后的最关键因素。目前，对于此类疾病没有有效的药物干预方法。由于此类患儿在其色素分布异常上未明显影响其生活质量，因此，就患儿耳聋治疗，往往是家长们最为关心的问题。

如前所述，WS占语前聋的2%～5%[2]，在其感音神经性聋的治疗方面，我们遵循的原则仍然是早诊断、早干预，尽量帮助患儿在早期进行语言康复训练。首先，在明确诊断后，患儿可先试戴助听器3～6个月，同时进行语言康复，如效果不佳，在符合人工耳蜗植入术条件的情况下，且对于其家长对人工耳蜗植入有合理的期望值的患儿，可以选择植入人工耳蜗。尤其是对重度、极重度感音神经性聋的患儿，人工耳蜗植入术仍是目前唯一有效的康复手段。但是，若患儿伴有内耳畸形，其手术难度大，术后恢复程度的个体差异也较大，需要术前进行详细检查及全面评估。

2　个案分析1例

2.1病例资料

患儿秦XX，男，1岁4个月。以虹膜异色（浅蓝色）及语言发育迟缓于2012年10月就诊北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科，该患儿父亲同样有虹膜异色，但其听力及其语言交流能力未见明显异常，在色素异常方面提示其家族遗传性，但该患儿家长未能明确家族中是否还有类似患者。该患儿入院后进行各项入院检查以评估患儿状态，尤其是听力相关检查及颞骨CT对诊断十分重要。除此之外，我们还对患儿的智力发育情况进行评估。

2.1.1听力相关检查结果：提示极重度感音神经性耳聋（双）⑴ABR：双耳97dBnhl未引出反应；⑵40Hz：双耳阈值97dBnhl；⑶多频稳态诱发电位：双耳仅残余少量听力；⑷畸变耳声发射：双侧各频率未引出反应；⑸声导抗：右As型、左A型曲线。②颞骨CT：耳蜗发育不全，仅有基底部1/2周，球囊、卵圆囊及半规管呈畸形，考虑先天性耳蜗畸形（Mondini畸形）。③Gesell儿童智力发育检查结果：适应性能力：轻度低下；大运动能力：轻度低下；精细动作能力：轻度低下；语言能力：重度低下；个人-社交能力：轻度低下。

2.2诊断标准及治疗方案的选择

经过各项检查，确定该患儿无内眦异位，肌肉骨骼发育异常及肠道发育异常或患相关疾病，同时，根据患儿听力相关检查结果及颞骨CT结果，合并患儿临床表现即虹膜异色情况，可以确定诊断为：①感音神经性聋（双耳，极重度）②先天性耳蜗畸形（Mondini畸形）③Waardenburg综合征II型该患儿在入院后完善各项相关检查，得到确定结果后由我院耳鼻喉科医师向患儿家长详细交代病情，在确定患儿家长了解患儿情况，并对人工耳蜗植入术效果有适当的期望值，及了解患儿后续治疗、康复训练等并有适当准备的条件下，决定对患儿进行全麻下人工耳蜗植入术（右）。患儿术后切口愈合良好，无感染、血肿等并发症出现，术后6天出院。术后1个月于我院开机，开机测试结果良好，患儿对声音反应效果佳。出院后，患儿坚持进行言语康复训练，目前可与他人进行日常对话。2015年7月20日听觉行为MAIS得分29分（与9月龄听觉年龄相近）；言语发生行为MUSS得分33分（与18月龄听觉年龄相近）。

3　讨论

上世纪九十年代以来，随着分子生物学的发展和基因组学技术水平的提高，我们可以从基因水平来认识WS综合征，通过发现相关突变基因并对其深入研究，从而进一步解释其病因机制[12-16]。在宏观层面上，国内外学者也在不断深入研究该综合征家系的遗传学特点。从而达到此类疾病从宏观（流行病学）到微观（基因组学）的全面认知[17]。而不断的深入研究疾病病因，是防病治病的基础。目前，全基因组测序已经应用到产前检测当中，很多地区也已经开展对于WS综合征患者的基因突变筛查和遗传学咨询，使更多患者在选择生育后代上得到更多的指导和风险评估[18]。WS综合征是常染色体遗传病，与之相关的基因突变位点多且作用复杂。WS综合征在多基因相互作用下，呈现不同的临床表现，即便是同临床类型的WS，或在同一个家系中，不同的个体其差异性也十分明显，而这种差异正是患者预后的最关键因素。近年来，有学者提出了遗传性生殖细胞镶嵌体现象，即个体在发育过程中发生生殖细胞突变，而体细胞未发生突变，且该现象在WS综合征中已有报道[19]，就使得此类疾病的发生发展更为复杂。除此之外，此类患儿还可能合并多种先天性畸形，尤其是极重度感音神经性听力损失的患者常伴有耳蜗畸形、内听道狭窄、前庭水管扩大、半规管缺失等异常。对于此种疾病，人工耳蜗植入术仍是目前为止最有效的康复方法，国外学者Roland等[20]在1998年最早报道了第1例WS患者人工耳蜗植入术以来，国内外相继报道WS综合征患者/患儿植入人工耳蜗，其手术效果和其他类型的感音神经性聋患者相比并无明显差异[21-23]。2012年，国外学者Susana等[24]对6名WS1型及1名WS2型植入了人工耳蜗的患儿进行了术后效果的评估，再一次证实了人工耳蜗植入是WS患儿可靠的治疗方法，且WS的这两种亚型在术后效果上并没有显著差异。但是，由于此类疾病较为罕见，目前国内外仍缺乏对于WS综合征全部分型的人工耳蜗植入术后效果评估。

因此，我们在诊治此类患儿时，除了要完善各项检查以评估患儿状态及手术难度，排查有无多器官的先天畸形以给予全面的治疗方案，更要与患儿家长进行详细、全面的沟通，帮助患儿家长充分的认识疾病及对预后有合理的期望，为患儿在术后的语言恢复上提供指导和帮助。

1陈红胜,张华.Waardenburg综合征的研究进展.听力学及语言疾病杂志,2013,21(3):306-311.

2Cullen RD,Zdanski C,Brown C,et al.Cochlear implants in⁃Waardenburg syndrome[J].Laryngoscope,2006,116:1273.

3Farrer LA,Grundfast KM,Amos J,et al.Waardenburg syndrome (WS)typeⅠis caused by defects atmultiple loci,one of which is near ALPP on chromosome 2:first report of theWS consortium[J].Am JHum Genet,1992,50:902.

4Liu XZ,Newton VE,Read AP.Waardenburg syndrome type II:pheno⁃typic finding and diagnostic criteria[J].AM JMed Genet,1995,55: 95.

5Madden C,Halsted MJ,Hopkin RJ,et al.Temporal bone abnormali⁃ties associated with hearing loss in waardenburgsyndrome[J].Laryn⁃goscope,2003,113:2035.

6陆国辉,徐湘民.临床遗传咨询[M].北京:北京大学医学出版社. 2007,364-366.

7钱士良,中国医学科学全书耳鼻咽喉篇[M].上海:上海科技出版社.1980,239.

8Wollnik B,Tukel T,Uyguner O,etal.Homozygous and heterozygous inheritance of PAX3 mutations caused different types of waarden⁃burgsyndrome[J].Am JMed GenetA,2003,122A:42.

9任丽丽,郭维维,杨仕明.MITF与Waardenburg综合征[J].中华耳科学杂志,2013,11(1):145-150.

10Hachiya A,SriwiriyanontP,KobayashiT,etal.Stem cell factor-KIT⁃signalling plays a pivotal role in regulating pigmentation inmammali⁃an hair.JPathol,2009,218(1):30-39.

11Pingault V,Ente D,Moal FD,et al.Review and update ofmutations causingWaardenburgsyndrome[J].Hum Mutation,2010,31:391.

12M Elmaleh-Berge`s,CBaumann,NNoe¨l-Pe troff,etal.Spectrum of Temporal Bone Abnormalities in Patients withWaardenburg Syn⁃dromeand SOX10Mutations[J].AJNRAm JNeuroradiol,2013,6(34): 1257–1263.

13AChaoui,YWatanabe,R Touraine,etal.Identificationand Functional Analysis of SOX10 MissenseMutations in Different Subtypes of WaardenburgSyndrome[J].HumanMutation,2011,32(12):1436-1449.

14TMATSUNAGA,H MUTAI,K NAMBA,et al.Genetic analysis of⁃ PAX3 for diagnosis of Waardenburg syndrome type I[J].ActaO⁃to-Laryngologica,2013,133:345–351.

15V Pingault,D Ente,FD-LMoal,et al.Review and Update ofMuta⁃tions CausingWaardenburg Syndrome[J].Human Mutation,2001,31 (4):391-406.

16H Zhang,H Luo,H Chen,et al.Functional analysis of MITF gene mutations associated with Waardenburgsyndrome type 2[J].ELSEVI⁃ER,2012,586:4126–4131.

17杨淑芝,曹菊阳,张锐宁,等.Waardenburg综合征II型中国家系MITF基因突变分析[J].中国听力语言康复科学杂志,2006,15(2): 16-19.

18卢宇,程静,朱庆文,等.Waardenburg综合征Ⅰ型PAX3基因突变筛查及遗传咨询[J].中华耳科学杂志,2010,8(1):22-25.

19Kapur S,Karam S.Germ-linemosaicism inWaardenburg syndrome. Clin Genet,1991,39(3):194-198.

20Roland T J,Fishman A J,Waltzman SB,etal.Stabilty of the cochle⁃ar implantarray in children[J].Laryngoscope,1998,108:1119.

21KontorinisG,Lenarz T,Giourgas A,etal.Outcomesand special con⁃siderationsof cochler implantation in waardenburg syndrome[J].Otol⁃Neurotol,2011,32:951.

22万良财,郭梦和,陈帅君,等．人工耳蜗植入在Waardenburg综合征Ⅱ型患儿中的应用[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2010,24: 436.

23张志利,曹克利,魏朝刚,等.Waardenburg综合征患者人工耳蜗植入后效果分析[J].听力学及言语疾病杂志,2009,17(4):372-375.

24SusanaMSA,AnaRTM,JorgeH FM,etal.Cochearimplantrehabili⁃tation outcomes in Waardenburg syndrome children[J].International JournalofPediatricOtorhinolaryngology,2012,(76):1375-1378.

A case reportofWaardenburg syndrome

HANYang1,CHENMin1,ZHENGJun2
1.DepartmentofOtolaryngolgogy-Head and Neck Surgery,Beijing Children’sHospital,CapitalMedical University,Beijing,100045
2.DepartmentofOtolaryngolgogy-Head and Neck Surgery,Beijing Tongren Hospital,CapitalMedicalUniversity, Beijing,100730
Corresponding author:Zheng Jun,Email:13801321369@163.com

Waardenburg syndrome(WS),also known as the hearing-pigment syndrome,is a relatively common syndrome of hereditary deafness.There are four typesofWS,and sensorineuralhearing loss isone of themost important clinical symptoms of the disease.Ⅰn recentyears,genom ics ofWS has been thorough studied.The only definite and effective treatment forWS at this time is cochlear implantation.This paper aims to providean overview ofWaardenburg syndromeand an analysisof a pediatric caseofWS.

Waardenburg syndrome;Cochlear implants;Sensorineuralhearing loss

R762.5

A

1672-2922（2015）03-476-04

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.020

北京市科技新星计划（XX2014B059）

韩阳，硕士，医师，研究方向：儿童耳鼻咽喉科学

郑军，Email:13801321369@163.com

2015-8-31)