卒中后抑郁与脑小血管病关系的研究进展

明宝红，郭阳

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是患者在卒中后出现的抑郁心境或缺乏快感，症状一般持续2周或以上，影响患者的日常生活[1]。PSD显著增加卒中患者的病死率、致残率和认知功能障碍的发生率，因此，早期诊断和积极干预PSD可提高患者的卒中后生存时间及生存质量[2]。随着人口老龄化和神经影像技术的发展，近年来关于脑小血管病（cerebral small vessel diseases，CSVD）的研究取得较大进展，系统规范化的CSVD诊疗流程逐渐在临床上展开，该病的检出率逐渐提高，而罹患CSVD不同类型的卒中患者易出现情感、行为和人格障碍等PSD症状[3]。本文就PSD及CSVD相关性的最新进展做一综述。

1 卒中后抑郁

卒中急性期PSD的发病率为28%[4]，而在卒中后4个月PSD的发病率为56%[5]；多数患者会随着时间的推移而康复，但仍有患者在发病后一段时间内发展为重度抑郁，甚至抑郁症状反复变化[6]。Bour等[7]在追踪研究卒中后抑郁病程中发现，PSD患者在卒中后10年内的死亡风险明显高于非PSD患者。

目前关于PSD的发生机制主要有两种学说：①生物学机制学说即梗死灶破坏了去甲肾上腺素能神经元和5-羟色胺能神经元及其通路，这两种神经元细胞体多数位于脑干，其轴突通过丘脑、基底核到达额叶皮质，病灶累及以上部位时，影响去甲肾上腺素能和5-羟色胺能神经通路，导致这两种神经递质含量下降进而发生PSD[8]。②外源性学说即卒中后患者家庭、社会、心理的改变导致患者生理心理平衡失调，从而产生抑郁表现[9]。但目前多数学者认为PSD发病机制较为复杂，单一机制难以解释，需综合考虑。患者的年龄、性别、病程、受损部位、神经功能缺损程度、患者病前性格、社会支持、卒中次数、家庭情况、既往抑郁史等均可能与PSD发生相关[10-11]。

2 脑小血管病与卒中后抑郁

CSVD指脑内小穿支动脉和小动脉（直径40～200 μm）、毛细血管及小静脉的各种病变所导致的临床、认知、影像学及病理表现的综合征[12]。影像学表现分为脑白质疏松、腔隙性脑梗死、微出血及血管周围间隙扩大，这些表现虽然不是CSVD的特有表现，但均高度提示CSVD。

脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）是一种弥漫性脑缺血所致的神经传导纤维脱髓鞘疾病，颅脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）表现为脑室周围低密度影，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表现为T2加权成像或磁共振成像液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）的高信号[13]。LA常见于缺血性卒中患者，也可见于正常老年人，且随年龄的变化而增加，在50～75岁无症状老年人中白质疏松的发生高达10%以上[13]。LA为CSVD的重要影像表现，有研究证实LA与PSD密切相关。Tang等选取994例急性缺血性卒中患者，发病3个月后采用DSM-Ⅳ标准评估抑郁，其中78例为PSD组，同时选取年龄、性别等相匹配的78例非PSD患者作为对照组，通过Fazekas方法评估白质病变，纳入患者年龄、性别、教育程度、急性期神经功能缺损评分及影像学特征等因素，采用多因素Logistic回归分析后发现，脑内LA与PSD的发生相关[14]。而国内一项研究入组168例缺血性卒中患者，入院时完成颅脑MRI检查，采用Fazekas方法和年龄相关白质改变量表评估白质病变，记录卒中责任病灶的部位、病灶体积等，在卒中发病2周时采用Hamilton评分测评抑郁程度，通过回归分析发现深部白质疏松是缺血性卒中急性期PSD发生的独立危险因素[15]。虽然上述研究显示LA是缺血性卒中患者PSD的危险因素，但仍需要进一步深入研究证实。

腔隙性脑梗死（lacunar infarction，LI）是脑血管深穿动脉阻塞后形成的一种脑梗死临床亚型，在脑实质中遗留下不规则的腔隙灶，临床表现为各种腔隙综合征[16]。CT上表现为圆形或椭圆形的低密度影，MRI对腔隙性梗死的检出率要明显高于CT，多表现为T1低信号，T2高信号。LI在65岁以上老年人群中的发病率为11%～24%[17]。目前关于LI的部分研究发现LI，特别是基底节区的LI病灶可增加PSD的发生。如国内一项研究纳入138例首发LI患者，所有患者在发病时完成CT或MRI检查，记录患者梗死部位，并于入院后14 d采用Hamilton评分评估患者抑郁情况，结果发现基底节区、侧脑室旁、丘脑的LI患者急性期PSD的发生率高[18]。Santos等纳入41例完成活检的卒中患者，其中卒中后2年内首次发病的PSD患者20例，非PSD患者21例，通过Luxol van Gieson染色评估脱髓鞘并给予评分，将1～1.5 mm的缺血坏死灶定义为LI，经回归分析后，同样发现基底节区、丘脑的LI与PSD的发生增加有关[19]。

脑微出血（cerebral microbleed，CMB）是亚临床终末期微小血管病变导致的含铁血黄素沉积，在神经血管疾病中起着重要的生物学标志作用[20-21]。它反映了CSVD的病理变化，具有空间分布及时间演变特点，CT及常规MRI序列无法检出，通常由MRI的T2加权梯度回波序列和磁敏感序列检出，表现为直径＜10 mm的小灶状、圆形、斑点状的性质均一的低信号病灶，周围无水肿发现[22]。CMB临床症状和体征不明显，但如果广泛发生在皮质及基底节等区域，同样可引起相应部位脑组织损害[20]。相关研究表明，CMB可能会改变卒中患者病后的心理状态。Tang等入组235例急性LI患者，发病时完善颅脑MRI检查评估CMB情况，并在3个月后对入组患者采用15项老年抑郁量表评估患者抑郁情况，其中84例为PSD患者，且在PSD组患者中，伴有脑叶CMB患者所占的比例较高，经回归分析后，发现脑叶CMB是患者PSD发生的独立预测因素[23]。该作者的另一项研究，入组994例急性缺血性卒中患者，根据MRI结果记录病灶信息，在T2加权梯度回波序列上评估CMB，发病后3个月通过15项老年抑郁量表评估抑郁情况，其中有78例为PSD患者，且在PSD患者中有20例患者存在CMB，与非CMB患者比较后，发现CMB特别是脑叶CMB会加重PSD症状[24]。

血管周围间隙（Virchow-Robin space，VRS）是脑穿支血管由蛛网膜下隙进入脑实质时，邻近软脑膜内陷在小血管周围（不包括毛细血管）形成的介于两层软脑膜之间的间隙[25]。在MRI上表现为境界清楚、边缘锐利的卵圆形、圆形或条管状结构，与穿支血管的行径一致，在T1WI和T2WI序列上与脑脊液信号相同[26]。直径大于2 mm即被认为扩大，通常位于三个典型部位：I型是沿着豆纹动脉通过前穿质进入基底节；Ⅱ型是随着髓质动脉进入大脑半球灰质，延伸至白质；Ⅲ型存在于脑干[26]。相关病理学观察发现腔隙性梗死和LA常伴有显著的VRS增宽，这是CSVD的重要特征，同时说明VRS扩大是CSVD的潜在标志[25]。

由于不同的研究采用的病例来源、精神评定方法、评估时间不同，所以关于CSVD与PSD的研究结论不完全一致。有部分研究认为CSVD与PSD之间不存在联系，如汤剑萍等入组59例缺血性卒中患者，随访1年，所有患者均在入组及随访结束时完成颅脑MRI检查，明确患者的病灶部位、采用Fazekas分级方法评估患者的脑白质病变，并采用Hamilton评分测评抑郁情况，结果发现缺血性卒中患者随访期间内PSD的发生与病灶部位、脑白质病变无关，但该项研究未考虑PSD病因的多因素性，剔除混杂因素，且未将梗死病变位置具体化，研究结论有待进一步证实[27]。而Vataja等入组275例急性缺血性卒中患者，发病3～4个月后，收集患者的MRI结果，采用美国精神障碍诊断与统计手册第4版诊断标准（DSM-Ⅳ）评估抑郁情况，并由一位神经放射科医师观察MRI通过视觉评价的可靠性回顾测试责任病灶及白质病变，结果发现PSD与左侧尾状核、苍白球、内囊膝部等部位的梗死病灶有关，而与白质疏松无关[28]。与汤剑萍等研究相比，Vataja等采用了Logistic回归分析，并且采用更加细致的神经解剖位置作为PSD的危险因素，研究结论相比较具可信性，但该项研究并未采用基于数字化的标准影像学评估方法评估患者病变位置和病变程度，且未进行内部观察者一致性评估，因此该结论有待进一步证实。

但更多的研究表明CSVD与PSD的病情进展相关，可增加PSD的发生。在Wu等的研究静息性LI与PSD关系的研究中，入组243例LI患者，采用患者健康问卷-9（Patient Health Questionnaire-9，PHQ-9）评估患者抑郁情况，其中PSD组60例，非PSD组183例，纳入年龄、性别、教育程度、体重及高血压、糖尿病等因素，采用多因素回归分析，结果发现丘脑的静息性LI是PSD发生的独立危险因素，同时高血压、糖尿病等与PSD的发生同样相关[29]。中国香港的一项研究，纳入774例男性急性缺血性卒中患者，分别于卒中后3个月、15个月采用15项老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale，GDS）测评患者抑郁情况，完善脑MRI检查评估其CMB情况，纳入CMB部位、神经功能缺损评分、智能量表评分、GDS评分等因素，经多变量分析，发现脑叶CMB是PSD的独立预测因素[30]。同样Kausik等选入182例缺血卒中患者，采用DSM-Ⅳ标准诊断抑郁，其中50例为PSD组，选取87例非PSD患者为对照组，两位放射科医师采用视觉评价标准随机评估患者脑CT显示的小血管病变，同时纳入高血压、代谢性疾病、烟酒史等因素，通过Logistic分析发现弥漫型小血管病变与PSD的发生有关[31]。

虽然上述研究中研究对象的入选标准、实验设计、评价指标等不同，但均从不同的角度提示CMB、LA、LI等CSVD是PSD发生的重要危险因素。CSVD常累及脑内多个部位，由于其单个病灶较小，神经功能缺损表现常常相对较轻，甚至无明显临床症状。但PSD可严重影响患者的生活质量和预后，对具有高危因素的卒中后患者进行积极筛查和及时诊断，并予有效、长期的治疗不仅可显著提高患者的生活质量，促进卒中后神经功能恢复，因此，关注CSVD，及其在PSD发病中发挥的作用，可以为PSD的早期诊断、预防及治疗奠定重要的基础。

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【点睛】

CVSD与PSD关系密切，关注CSVD及其在PSD发病中发挥的作用,可以为PSD的早期诊断、预防及治疗奠定重要的基础。