脑出血后迟发性脑水肿的临床特点及机制

脑出血后迟发性脑水肿的临床特点及机制

付培平张东璞

新乡医学院附属人民医院神经内科新乡453000

【摘要】目的分析脑出血后迟发性脑水肿的临床特点并探讨其发生机制。方法回顾分析35例脑出血迟发性脑水肿患者的临床资料，探讨其血肿部位、出血量、影像学及应对措施，并分析其发生原因、机制。结果所有患者按脑出血常规治疗，病情有所好转，但在病程10～18 d患者中枢神经缺失症状加重，持续时间2～4周，联合使用脱水剂，并延长使用时间，12例中枢神经缺失症状减轻，15例无变化，5例呈植物状态，3例死亡。影像学结果示灶周水肿体积均比脑水肿高峰期大。结论迟发性脑水肿可发生于各型脑出血，持续时间长，脱水治疗不是治疗迟发性脑水肿绝对有效的方法。

【关键词】脑出血；迟发性脑水肿；临床特点；机制

【中图分类号】R743.34

脑出血(ICH)是神经内科的急危重症，由于血肿的占位及压迫效应，产生脑细胞缺血水肿，通常脑出血水肿发生在出血后24～72 h，出血后3 d～1周达到高峰，持续2周左右脑水肿逐渐减轻甚至消失。但在临床实践中发现有些脑出血患者2周后中枢神经缺失症状进一步加重，影像学示血肿周围的水肿面积进一步增大，其发生的机制未完全阐明。本文探讨脑出血后迟发性脑水肿的临床特点和发生机制，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料我院神经内科2010-12—2012-05收治脑出血迟发性脑水肿者35例，男23例，女12例；年龄14～85岁，平均49.5岁。其中有特发性血小板减少性紫癜病史1例，入院时血小板水平20×109/L；有血管淀粉样变病史2例，脑梗死溶栓后脑出血2例，糖尿病史5例，高血压史18例，高血压病合并糖尿病5例。35例患者均急性起病，发病24 h内入院，主要症状为不同程度的意识障碍、肢体运动、感觉障碍，共济运动失调。并发急性肺水肿者9例，上消化道出血者8例，并发重症肺炎呈气管切开、呼吸机辅助呼吸者2例。

1.2影像学结果35例脑出血患者入院后均急查头颅CT，出血部位：基底节区15例，丘脑5例，额叶、颞叶、枕叶出血共7例，小脑出血6例，脑干出血2例，其中2个部位同时出血5例；破入脑室8例，中线移位、脑室受压者10例；按多田氏公式计算出血量，10～30 mL 13例，>30～60 mL 14例，>60～90 mL 5例，>90～110 mL 3例。在病程10～18 d出现迟发性脑水肿者复查头颅CT示：20例原血肿已部分吸收，但在血肿周围出现较大范围低密度区，边界不清，其中5例出现同侧脑室受压，中线结构明显移位，出现指样症；8例血肿无明显吸收，血肿周围水肿面积扩大近1倍；7例行头颅MRI+MRA示血肿部分吸收，灶周水肿较前明显扩大，脑动脉呈粥样硬化改变，微小动脉瘤形成，其中2例加做磁敏感成像结果示血管呈淀粉样变及灶周大面积水肿带，占位效应不明显。其中5例在病程1个月后再次复查头颅CT示血肿吸收干净，出现大面积低密度水肿区。

1.3治疗措施及结果除1例特发性血小板减少性紫癜脑出血患者按疗程予升血小板、止血治疗、2例脑梗死溶栓后脑出血予短期止血治疗外，余均按脑出血常规治疗，大脑半球出血量30 mL和小脑出血10 mL以上者，予微创颅内血肿碎吸术10例，行侧脑室穿孔引流术5例；经综合治疗，所有患者中枢神经系统缺失症状好转，病情趋于平稳，但在病程2周左右出现中枢神经系统缺失症状加重，复查头颅CT或MRI结果示迟发性脑水肿者，联合应用甘露醇、甘油果糖、七叶皂苷钠脱水治疗，加用白蛋白或血浆胶体及利尿剂治疗，并同时予稳定血压、脑细胞营养剂、抗自由基、维持水电解质平衡及支持营养、防止并发症等综合治疗2～4周，据临床症状好转逐渐减量停用脱水剂，中晚期予活血化瘀类药物改善微循环并配合康复理疗及功能锻炼，12例患者病情好转，生活能自理；15例患者中枢神经缺失症状无明显好转，生命体征稳定，5例病情加重，呈昏迷、气管切开、鼻饲状态，处于植物状态；3例因脑疝抢救无效死亡。

2讨论

脑出血后血肿周围水肿的发生是由于血肿的占位效应、压迫效应致脑细胞缺血、血脑屏障的破坏，以及血肿形成后释放的某种活性物质或血液本身成分的释放所致，但这些因素所致的脑水肿，多在病后3～6 h开始形成，3～5 d达到高峰，2周后逐渐消退。本组患者在常规治疗病情平稳后再次出现加重，影像学结果提示：患者加重的原因并非是再次脑出血或血肿本身扩大所致，而是血肿周围体积扩大所致。

本组所有脑出血患者中，出现迟发性脑水肿者只占少数一部分，出血量<30 mL者出现迟发性脑水肿的几率较低，出血量>30 mL者，无论是什么原因导致的脑出血，内科保守治疗或手术治疗均较易出现迟发性脑水肿。这是因为脑出血后血肿的占位压迫效应，血肿周围组织和血管受压收缩，使周围脑组织严重缺血缺氧所致。脑出血病人病情2周后血液液化吸收后对周围脑组织的压迫减轻，周围缺血的脑组织出现再灌注，产生类似于脑梗塞后的再灌注损伤，引发大量自由基产生，以及细胞内钙离子超载的发生。有研究表明，细胞内钙离子超载的发生，是导致细胞死亡的最后通道，细胞内钙离子超载不仅引起神经细胞蛋白质和磷脂代谢紊乱，导致严重的细胞毒性水肿，而且也是引起脑血管痉挛、血脑屏障通透性增加，从而使血管源性脑水肿加剧的重要因素。脑和脑血管分布有富含降钙素基因相关肽(caleitonin generelated peptide CGRP)的神经纤维，是一种含有37个氨基酸残基的神经肽，可直接作用于CGRP特异性受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内环磷酸腺苷浓度升高，进而促进钙离子从胞浆摄入至细胞内的膜结构中及Ca2+向细胞外流动，同时阻断了钙离子向细胞内流动，引起细胞内钙离子浓度下降，最终依次导致钙调蛋白形成、肌球蛋白轻链激酶、肌动球蛋白的ATP酶激活障碍，产生扩血管效应，还具有拮抗内皮素、减轻缺血损伤引起的脑水肿、抑制血浆和脑组织脂质过氧化产物丙二醛升高的作用。若能在脑出血早期抑制钙离子内流并防止CGRP活性下降，诱导该酶恢复活性，可能是治疗脑水肿的可行途径。

从本组影像学结果看：脑出血血肿分布在多个部位，以基底节区居多，丘脑、脑叶次之，小脑、脑干相对较少；在基底节区出血病人中，出血易破入脑室，这与基底节与脑室比邻的解剖位置有关。无论在那个部位出血，采用手术治疗或内科治疗，在病程2周～1个月间，患者病情加重或中枢神经缺失症状无好转，均出现血肿周围大面积低密度水肿灶，而不是再出血或血肿扩大。这是由于脑出血后血肿内脱氧血红蛋白和高氧血红蛋白及含铁血红素等顺磁性物质的存在，导致局部磁场不匀。Carhuapoma等[1]和李澄[2]对14 d左右出现的脑水肿进行磁共振波谱分析(MRS)检查结果示，此时血肿已逐步吸收，在血肿周围1 cm处均可获得满意谱线，血肿周围水肿区N-乙酰天门冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)较7 d时显著降低；提示神经元损伤和坏死，与组织学观察到水肿区域不同程度坏死和凋亡相符。Kobayasli[3]等报道，脑出血周围区域NAA/Cr持续下降，在48 h和2周，NAA/Cr与血肿体积呈负相关，同时 NAA/Cr这种动态变化与患者的临床转归相一致，并检测到了明显的乳酸(Lac)峰，Lac峰的形成是由于脑血肿周 围水肿区组织缺血，发生细胞毒性水肿和组织代谢变化，细胞氧供减少引起糖酵解增强，组织内Lac水平升高。迟发性脑出血后水肿区 Lac峰的检出表明，水肿区存在代谢异常，提示水肿区域局部缺血。这些研究结果说明，迟发性脑水肿是中枢神经缺失症状进一步加重的原因。

本文结果显示，迟发性脑水肿患者在常规治疗的同时，联合使用脱水剂如甘露醇、甘油果糖、七叶皂苷钠、白蛋白及利尿剂等，部分患者仍不能收到理想效果。这是由于脑出血后血脑屏障遭到破坏，甘露醇会通过破坏的血脑屏障进入脑组织，而甘露醇是通过渗透性脱水降低脑组织中水含量，但不被脑组织代谢，所以随着甘露醇的不断渗出，其在脑组织内的不断沉积、滞留，造成脑组织内渗透压不断增高引起水肿。冀瑞俊、贾建平[4]等认为，甘露醇通过吞噬细胞的吞噬作用而逐渐、缓慢地被清除，水肿消退速度较慢、持续时间较长，呈现出与血肿吸收不一致的临床转归过程，即出现迟发性脑水肿。张剑宇等[5]对迟发性脑水肿患者进行磁共振波谱分析，检测到了甘露醇峰的存在，提示脑出血患者出血区域的血脑屏障破坏，可用甘露醇峰的存在与否判断血脑屏障的完整性，以监测临床甘露醇的使用。另一方面，颅内血肿或血液本身物质释放，如凝血酶、血红蛋白、补体等透过血脑屏障造成迟发性脑水肿。研究表明：凝血酶具有神经毒性介质的所有三大特征：(1)凝血酶对脑是一种毒性物质，将其注入基底节后能引起脑水肿；(2)在血凝块中，凝血酶原转化成凝血酶的量与血肿周围组织水肿程度一致；(3)凝血酶的特异性抑制剂能明显减轻ICH后脑水肿的形成。研究发现：(1)血红蛋白(HB)有明显的神经毒性作用；(2)红细胞引起迟发性脑水肿的原因可能是红细胞逐渐破坏释放的HB达到中毒水平才引起明显脑水肿；(3)HB可能是血脑屏障(BBB)通透性升高的一个诱因。ICH后,血肿内大量的Hb从红细胞内释放出来,Hb很快分解为血红素,血红素在HO-1的作用下分解为胆绿血红素、CO和铁,胆绿血红素和铁都可造成脑组织的严重水肿[6]。近年来研究表明，红细胞的大量溶解与补体系统的激活有关，补体系统激活后形成膜攻击复合体(membrane，attack,complex,MAC)，MAC攻击红细胞膜，造成红细胞膜破裂和HB漏出而促成血肿周围组织水肿。Xi[7]等研究发现，脑出血导致BBB受损；激活后的补体与血管内皮细胞上的受体结合能改变BBB的通透性，使IgG和其他血浆大分子物质进入脑组织，引起脑组织的免疫反应。随着对补体系统研究的不断深人，补体抑制剂的神经保护作用日益受到重视，这也为今后临床控制1cH后水肿的形成和进展提供了新的方法。但这些方法还仅仅处在实验阶段，具体效果还有待进一步研究。

综上所述，无论从出血部位、出血量多少、影像学结果及治疗过程，均揭示了迟发性脑水肿的临床特征是脑出血患者中枢神经缺失症状明显好转后再次出现临床恶化的特征，主要发病机制是血肿吸收后周围脑组织再灌注损伤、细胞内钙离子超载，水肿区神经元缺血坏死，血肿本身物质释放如凝血酶、血红蛋白、补体等易透过BBB致代谢异常，长期应用渗透性脱水剂致BBB破坏等方面。针对以上发病机制，脱水治疗在颅内压平稳的情况下尽可能使用胶体脱水，应用钙离子拮抗剂，防止降钙素基因相关肽活性下降，并应用凝血酶及补体抑制剂，则受损的神经细胞可望得到恢复。

3参考文献

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[2]李澄,王苇,张新江,等．脑血肿周围继发性神经元损伤的磁共振波谱可行性研究[J].中国医学影像技术,2007,23(8):41-44.

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(收稿2014-12-03)