血清促甲状腺素水平与甲状腺癌关系的研究进展

史东宁，高权荣，张瑞明（内蒙古医科大学:附属医院普外科，基础医学院，内蒙古 呼和浩特 00059）

·综述·

血清促甲状腺素水平与甲状腺癌关系的研究进展

史东宁1，高权荣2，张瑞明1（内蒙古医科大学:1附属医院普外科，2基础医学院，内蒙古 呼和浩特 010059）

甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，近年来其发病率及诊断率不断提高，其中绝大部分为分化型甲状腺癌．引起甲状腺癌发病的因素较多，研究发现促甲状腺激素与甲状腺癌的发病密切相关．本文围绕促甲状腺激素与甲状腺癌的发生、发展、预后、实验及临床研究等方面对二者进行了系统的综述．

甲状腺癌；促甲状腺激素；关系

0 引言

甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，发病率约占全身恶性肿瘤的1．5%［1］，多见于女性患者，男女比例约为1∶4．按其组织形态学可分为:①分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC），包括乳头状甲状腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）和滤泡状甲状腺癌（follicular thyroid cancer，FTC）；②甲状腺未分化癌；③甲状腺髓样癌，近年诊断的甲状腺癌绝大部分为 DTC．在过去的十年中，甲状腺癌发病率在世界各地均大幅增加［2］，并呈逐年上升趋势．因此，能够指导甲状腺癌，尤其是 DTC进行术前预测及术后治疗因素的研究也越来越引起相关专业学者的研究和关注．

甲状腺癌的致病因素较多，迄今最为明确的危险因素为电离辐射．此外，碘摄取异常、促甲状腺素（TSH）及其受体、甲状腺自身免疫性疾病、雌激素及遗传等因素均与甲状腺癌的发生、发展有一定关系．在众多危险因素中，促甲状腺素（TSH）近年来较受关注．临床及实验性研究发现，血清 TSH为 DTC的一个独立预测指标．国内外众多专家学者围绕 TSH与DTC的发生、发展、诊断及治疗，从基因突变、体外细胞培养、动物模型、大量临床病例回顾性分析、术后病例临床随访等方面对二者关系进行了大量归纳总结．现就甲状腺常见疾病患者血清TSH水平与DTC关系的研究现状作一总结论述．

1 TSH的结构和功能

人类的血清促甲状腺激素（TSH）由垂体前叶分泌，约由211个氨基酸组成，整个分子结构是由 α链和β链两条肽链组成的同分异构二聚体，在调节甲状腺功能方面起关键作用．TSH与其受体在甲状腺细胞膜上结合，上调细胞内蛋白激酶C（cAMP）水平，诱导 Ca2＋及磷酸肌醇的释放．经信号级联反应使TSH发挥促进甲状腺滤泡细胞的增殖与分化及甲状腺素的合成与释放的作用．人体通过下丘脑-垂体-甲状腺轴对TSH水平进行调节，即一方面通过下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（TSHR）促进其分泌，另一方面通过甲状腺分泌的甲状腺素（TH）抑制其分泌，从而时 TSH水平维持在一定水平．

2 TSH与DTC关系的体外研究及机制

Boelaert等［3］通过对甲状腺细结节的细针穿刺病理学结果与 TSH水平进行比较，发现甲状腺肿瘤患者发生癌变的机率随血清TSH浓度的升高而增加．其他学者收集甲状腺术后患者资料，得出相似结果［4］．国内大多学者研究也发现［5－6］高浓度的血清TSH增加了患者甲状腺癌的风险．目前TSH与DTC的发病机制未完全明确，研究认为 TSH可能主要通过以下三种方式促进 DTC的发生及发展．

第一，通过体外培养甲状腺癌细胞的实验研究及动物模型研究发现:TSH与甲状腺滤泡上皮细胞的促甲状腺素受体相结合，形成激素-受体复合物，可间接刺激甲状腺上皮细胞，使其分泌细胞生长因子、血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子、胰岛素样生长因子等与恶性肿瘤生长密切相关的细胞生长因子，从而促进恶性肿瘤细胞的生长以及新生血管的形成，以上细胞生长因子在 DTC的生长中均相当重要［7］．在持续的高浓度 TSH刺激作用下，甲状腺滤泡上皮细胞可发生过度增生，临床上发现结节性甲状腺肿合并甲状腺癌者多数为乳头状癌．这可能是由甲状腺滤泡上皮增生过程中出现乳头状增生和血管增生，前者过度增生成为甲状腺乳头状癌．动物实验［8］发现经低碘食物喂养的小鼠，血清 TSH水平较正常小鼠明显增高，发生结节性甲状腺肿的小鼠显著增多，其中小鼠的DTC发生率可高达15．6%．通过以上研究可见，长期高浓度的TSH刺激对 DTC的发生起重要作用．

第二，高浓度 TSH可促进甲状腺细胞基因突变从而诱发癌变，还能促进DTC细胞突破周围的内环境屏障，向周围组织器官侵袭扩散．DTC的侵袭性、转移与低氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）、硫氧还蛋白-1（thioredoxin-1，Trx-1）、抗氧化酶 1（Peroxiredoxin1，Prx1）在细胞水平上高表达有关，TSH可能通过HIF-1、Trx-1、Prx1信号传导通路促进甲状腺癌的发展［9］，同时癌细胞通过 Prx1-Trx1-HIF-1信号传导通路完成向周围组织器官转移．Yeager等［10］通过动物实验发现，在小鼠中高水平的血清TSH可促进甲状腺癌肿向相邻近组织和局部淋巴结的侵袭转移，其可能与 TSH激活细胞内蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）和基质金属蛋酶有关．

第三，TSH与促甲状腺素受体相结合后，功能区TSHR的基因发生突变，以及信号转导异常从而可能诱发DTC．Smith等［11］认为 TSHR基因对 PTC有抑制作用，而在高浓度 TSH持续作用下，TSHR基因启动子区发生高甲基化表达，影响了其正常表达，使得TSHR基因对 PTC的抑制作用减少，从而促进了 PTC的发生和发展，使其发病率增高．Schagdarsurengin等［12］持相关意见，认为TSHR基因启动子的甲基化率与分化型甲状腺癌无关．此外，在信号传导通路中的某些区域，如第 1到第 3胞内环的 C端，均由TSHR基因第 10外显子编码．TSHR关键位点的基因发生突变后，对应氨基酸序列也发生改变，导致 c-AMP通路持续激活，甲状腺高功能腺瘤的发生与上诉因素密切相关，但是否该因素也为甲状腺癌的致病因素，目前仍在争议［13］．关于 TSHR基因突变在分化型甲状腺癌病因中是否起决定性作用仍需大样本、多中心的研究实验进行证实．有关 DTC的具体发病机制有待更多学者进一步研究证实，也可能还与其他致病因素共同作用的结果．

3 临床病例回顾性分析

Haymart等［14］回顾性分析了 863例行外科手术的甲状腺结节患者，发现甲状腺癌的发生与血清 TSH水平相关，当血清TSH＞正常值时，甲状腺癌的发生率明显增高；即使是正常值范围内，其发生率也随着TSH水平的升高而升高．Zafón等［15］的研究也同样得出，分化型甲状腺癌的术前血清 TSH水平较甲状腺良性结节患者高，且恶性病灶的直径也与TSH水平相关．相比之下，良性甲状腺结节的大小与 TSH水平无显著关系．国内王培顺等［16］回顾性分析 6170例甲状腺手术患者临床资料，同样发现随血清 TSH水平的增高 DTC的发生率增加．姚礼等［17］收集分析了176例经术后病理结果证实的 DTC患者，其中淋巴结转移者22例，血清TSH浓度明显高于无淋巴结转移者．

但仍有许多学者持相反意见，郑冬梅等［18］报道，患者血清TSH的水平与甲状腺结节的良恶性无关．Kim等［19］回顾性分析2 184例 DTC手术患者及 1700例对照组体检者，发现排除年龄、性别、家族史等因素后正常参考值范围内的TSH浓度与甲状癌的发生呈正相关，但TSH浓度与甲状腺癌的大小及进展分期无关．McLeod等［20］报道，较高的血清 TSH浓度与甲状腺癌的发生有一定的相关性，但甲状腺自身免疫性疾病也占据很大一部分关系．Hurtado-Lopez等［21］亦不支持 TSH作为独立危险因素判断甲状腺癌．术前血清TSH水平与甲状腺癌的关系还需进一步地研究．

4 TSH抑制疗法

TSH抑制疗法是 DTC患者术后的内分泌治疗，应用外源性甲状腺激素将 TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度，除可补充 DTC患者所缺乏的甲状腺激素外，还能抑制 DTC细胞生长［22］，从而抑制恶性肿瘤的复发．临床首选 L-T4口服抑制，且需终身服药．TSH抑制程度与术后 DTC的复发、转移和癌症相关死亡密切相关，国外学者研究证实［23－24］:经手术的 DTC患者，术后 TSH抑制治疗对于高危组的 DTC患者的治疗及预后受益，同时对于低危组 DTC后续治疗也起重要作用．当然，长期使用超过生理剂量的甲状腺激素，会造成亚临床甲亢，引起诸如心血管系统疾病，及增加绝经后妇女骨质疏松的发生率，并导致其骨折风险增加［25］．因此，在TSH抑制治疗的同时需对其副作用进行防治．

总之，DTC患者术后终生规律口服适量甲状腺激素，不仅可以预防因甲状腺功能减退而带来的不适，而且可以降低DTC患者体内TSH水平，从而达到预防DTC复发、转移的风险．TSH对 DTC患者术后的预防复发及后期治疗都有很大临床意义．

综上所述，患者术前血清 TSH水平是辅助诊断DTC的一个重要指标，其与肿瘤分期、直径、淋巴结转移等正相关，结合其他检查，有助于更准确地对甲状腺疾病进行术前诊断．术后通过药物进行 TSH抑制治疗，使 TSH水平控制到一定范围内，可降低 DTC的复发和转移概率［26］．总之 TSH与 DTC密切相关，通过监测血清 TSH水平能够对甲状腺疾病，尤其是对 DTC的诊疗提供更多帮助．

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R587．2

A

2095-6894（2015）03-146-03

2014-12-20；接受日期：2015-01-05

史东宁．在读硕士．研究方向:外科学．E-mail:stoneningim01@163．com

张瑞明．E-mail:zrm005@sohu．com