氯氮平撤药致谵妄2例

孙振晓孙宇新于相芬

（1山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东临沂276005；2山东大学医学院临床医学专业2013级，济南250012）

氯氮平撤药致谵妄2例

孙振晓1孙宇新2于相芬1

（1山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东临沂276005；2山东大学医学院临床医学专业2013级，济南250012）

2例双相障碍患者长期应用氯氮平（分别为100 mg/d，150 mg/d）维持治疗，在骤停氯氮平1天后出现谵妄状态，复用氯氮平后症状迅速缓解。

氯氮平；谵妄；撤药综合征；不良反应

1 病例

1.1 病例1

患者，女性，24岁，农民，已婚。于2002年无明显诱因出现兴奋、话多、吹嘘、活动多，花钱无度，在当地医院取药（具体药物、剂量不详）治疗1月余缓解。于2006年8月出现少语、少动、忧愁，持续2个月后又转为兴奋话多、活动多，曾于2006年11月6日首次入本院，诊断为“双相障碍，目前为无精神病性症状的躁狂”，给予碳酸锂（1.0 g/d）、利培酮（3 mg/d）等药物治疗50天，病情缓解出院。出院后坚持服药，至2010年9月自行停药，于2011年8月病情复发，表现为兴奋话多、活动多，于2011年9月26日再次入院，诊断为“双相障碍，目前为无精神病性症状的躁狂”，给予碳酸锂（0.75 g/d）、丙戊酸钠（1.0 g/d）、氯氮平口腔崩解片（150 mg/d）治疗87天，病情缓解出院。出院后开始尚能坚持应用碳酸锂（0.75 g/d）、丙戊酸钠 （1.0 g/d）、氯氮平口腔崩解片（150 mg/d）维持治疗，至2013年4月因计划妊娠，渐停碳酸锂、丙戊酸钠，至2013年5月停完。此后坚持应用氯氮平口腔崩解片100 mg/d维持治疗，在孕期亦一直服用，病情稳定，于2014年8月17日剖腹产一男婴，产后未再服用氯氮平口腔崩解片，于8月18日出现夜间不眠，坐立不安，不认识家人，表情恐惧紧张，行为紊乱，双手在空中乱摸，将被子扔在地上，裸体乱走，症状夜间加重。在当地医院治疗病情未见明显好转，于8月21日转入我院。发病以来进食差，无发热及四肢抽搐、无腹痛、腹泻等。既往体健，无药物过敏史。病前性格：内向。家族史阴性。体格检查：除下腹部有一长约4 cm的手术疤痕外，余未见异常。血常规、血生化、尿常规检查未见异常。心电图示：窦性心律不齐，平均心率73次/分。头颅CT未见异常。脑电地形图：基本节律：背景活动以6～7 Hz，15～25μVθ节律为主，快波不明显，慢波：弥漫性θ节律。考虑为：氯氮平撤药致谵妄。8月21日给予氯氮平口腔崩解片50 mg，每晚服用。补充能量、改善循环、营养脑神经及对症处理，8月22日下午意识恢复。8月25日出现少语、少动、忧愁，对任何事情均不感兴趣，有生不如死之感，于8月27日转入精神科治疗，应用丙戊酸钠（1.0 g/d）、氯氮平口腔崩解片（50 mg/d）、西酞普兰（20 mg/d）治疗，病情渐缓解，于2014年9月30日出院。2014年11月10日门诊随访，患者坚持服药治疗，病情稳定，未再出现意识不清现象。

1.2 病例2

患者，男性，36岁，农民，已婚。患者于1995年3月出现兴奋话多、吹嘘、活动多，在当地医院取药（具体药物、剂量不详）治疗1月余病情缓解。于1996年6月又出现少语少动、忧愁。此后反复发作，在家服药，疗效不佳，仍时常发作，于2002年6月入本院治疗，诊断：双相障碍，目前为无精神病性症状的躁狂。给予碳酸锂（1.0 g/d）合并氯氮平（250 mg/d）治疗，病情渐缓解，治疗67天痊愈出院。出院后患者坚持服用碳酸锂（0.75 g/d）合并氯氮平（150 mg/d）治疗，病情稳定。于2011年7月8日外出务工，因缺药而自行停药，7月9日出现夜间不眠，不认人，表情恐惧紧张，大喊大叫，双手在空中乱摸，症状晚间加重，于2011年7月11日急送入我院。发病以来无发热、四肢抽搐等现象。既往体健，无药物过敏史。病前性格：外向。家族史阴性。体格检查未见异常。血常规、血生化、尿常规、心电图检查未见异常。头颅CT检查未见异常。考虑为：氯氮平撤药致谵妄。给予营养支持治疗，氯氮平75 mg，每晚服用，7月12日中午患者意识转清。患者精神状态稳定，此后应用碳酸锂（1.0 g/d）合并氯氮平（100 mg/d）维持治疗，2014年10月20日复诊，患者坚持服用碳酸锂合并氯氮平治疗，病情稳定，未再出现意识不清现象。

2 讨论

氯氮平是一种非典型抗精神病药物，其药理作用机制复杂，抗胆碱能作用较强，长期应用后骤停或撤药过快出现撤药反应的几率较高，文献报道可达18.18%～85%不等[1]。且撤药症状多种多样，涉及到认知、情感、行为、意识等精神活动障碍以及自主神经功能障碍。可表现为躯体症状、精神病性症状、意识障碍、情感症状等[1]。已有氯氮平撤药导致失眠、头痛、恶心、呕吐、厌食、腹泻、心率加快、高血压、出汗、坐立不安、行为紊乱、震颤、癫痫发作、关节痛、排尿困难、流感样症状[1]、频繁呃逆[2]、紧张症[3-4]、动眼危象[5]、运动障碍及肌张力障碍[6-7]、强迫症状及抽动症状[8]的报道，也有停用氯氮平后诱发恶性综合征[9-10]或5-羟色胺（5-HT）综合征[11]的报道。

氯氮平撤药引起谵妄状态罕见，以“氯氮平撤药”＋“谵妄”为主题词检索中国期刊全文数据库（CNKI）以及万方数据库，检索到氯氮平撤药致谵妄2例[12-13]。以“Clozapine w ithdrawal”＋“Delirium”为主题词检索“PubMed”系统，检索到氯氮平撤药致谵妄3例[14]。本组2例双相障碍患者长期应用氯氮平维持治疗，在骤停氯氮平1天后出现夜间不眠，不认人，表情恐惧紧张，双手在空中乱摸，坐立不安，行为紊乱，大喊大叫，症状夜间加重等，复用氯氮平后迅速缓解，符合氯氮平撤药致谵妄的特点。

氯氮平撤药反应的病理生理机制尚未完全阐明。氯氮平多受体作用可能是产生撤药反应的原因，其发生机制包括：胆碱能受体超敏、多巴胺（DA）能受体超敏，可能还涉及D4受体、5-HT能、去甲肾上腺素（NE）能和γ-氨基丁酸（GABA）能系统[15]。胆碱能功能亢进，可引起失眠、坐立不安、行为紊乱、胃肠道症状、意识障碍、肌张力异常、癫痫发作等；中脑-边缘系统DA受体超敏可引起精神病性症状再现和出现新的精神病性症状；5-HT2A和5-HT2C受体超敏可引起焦虑、抑郁、易激惹等情感症状；NE能功能亢进可引起焦虑、坐立不安、兴奋、心率加快、失眠、激惹性增高、冲动性攻击、幻觉、妄想等症状[1]。

关于氯氮平所致撤药症状的防治，应加强健康教育，告知患者及家属不能擅自减药和骤然停用氯氮平；撤除长期使用的氯氮平时，应缓慢逐渐减量至12.5～25mg/d后方可停药；如需换药应缓慢减量，以每周减50mg为宜，并尽早加用另一种抗精神病药物，在完全撤除氯氮平前，应将所加用的抗精神病药物增至有效治疗剂量，以防止疾病复发[15]；如遇紧急情况，需立即停用大剂量使用的氯氮平时，应安排患者住院并应用抗胆碱能药物以预防胆碱能反跳[15]。某些撤药症状可通过缓慢减量或换用抗胆碱能作用强的抗精神病药物如甲硫哒嗪、奥氮平等而避免[14-15]。一旦出现撤药反应，对于轻者可按既定的治疗方案用药，重者则必须重新使用氯氮平，撤药症状及谵妄在应用小剂量氯氮平后可迅速缓解[14]，本组2例患者的临床经过也支持这一观点。

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Two Cases of Delirium Caused by W ithdrawal of Clozapine

Sun Zhenxiao1,Sun Yuxin2,Yu Xiangfen1（1 Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province,Shandong Linyi 276005,China；2 Medical Specialty of Medical College of Shandong University,2013 Grade,Jinan 250012）

Two cases of patients w ith bipolar disorder who were long-term using clozapine for maintain therapy（100 mg/d，150 mg/d）developed delirium one day after abrupt w ithdrawal of clozapine,and the symptom alleviated rapidly upon resumption of low doses of clozapine.

Clozapine；Delirium；Drug W ithdrawal Syndrome；Adverse Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.01.012

2014-11-30）

孙振晓，男，主任医师。研究方向：临床精神医学。通讯作者E-mail：szx.ywk@163.com