早泄的分子遗传学研究进展

黄远远 综述 张贤生 审校安徽医科大学第一附属医院泌尿外科（合肥 230022）

早泄的分子遗传学研究进展

黄远远 综述 张贤生 审校
安徽医科大学第一附属医院泌尿外科（合肥 230022）

早泄（premature ejaculation，PE）是最常见的男性性功能障碍之一，影响着大约20%～30%的男性[1, 2]。国际性学会（ISSM）早泄最新定义为：（1）从第一次性生活开始在接触阴道前或1 min左右射精（原发性早泄），或射精潜伏时间降为 3min或更少（获得性早泄）；（2）发生在所有或几乎所有的阴道插入；（3）出现负面的个人结果，如忧虑、烦恼、困惑和（或）逃避性亲密[3]。早泄的病因尚未完全清楚，传统遗传学研究[4-6]已证实遗传因素在早泄的发病中起重要作用，Jern 等[5]在以芬兰人口为基础的研究中，显示了早泄具有显著的家族性，证明在早泄发病中有中度遗传倾向（28%）。随着分子遗传学的发展，相关研究开始着重于探索早泄的致病基因或易感基因。许多研究者在探索早泄与基因的关系方面作了大量工作，但其研究结果不尽一致，本文对以往的相关研究进展综述如下。

一、5-5-羟色胺（5-HT，serotonin，SERn　　ER）系统

随着5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）治疗早泄获得成功[7-9]， 5-羟色胺系统相关基因成为研究早泄最热门的候选基因。研究已经证明5-羟色胺系统与多种精神疾病有关，早泄作为与精神因素密切相关[10, 11]的疾病是否与5-羟色胺基因多态性有关也引起研究者的兴趣。

（一）5-HT转运体(5-HTT，serotonin transporter，SERT) 基因多态性

人5- HTT是一种钠依赖单胺转运蛋白，位于5-羟色胺能神经元的突触前膜上， 5-HTT不仅参与了5- HT再摄取这一生理过程，还是药物的作用靶点[12]。编码5- HTT的基因为 SLC6A4，位于染色体17q11.1～ q12区域，有两个常见的多态性位点。目前研究较多的是启动子区44bp的插入/缺失（L/S）的多态性位点（5-HT gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR）以及第2内含子STin2区可变数目顺向重复（variable number tandem repeats，VNTR）[13]。5-HTT基因还有多个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）位点，研究表明在L等位基因内部，存在一个SNP rs25531[13, 14]，将L进一步分为LG和LA两种等位基因。

1. 5-HTTLPR基因多态性：近年来有很多报道研究5-HTTLPR 基因多态性与早泄之间的相关性，但结果并不一致：Janssen等[15]对荷兰高加索人进行调查，研究发现原发性早泄（premature ejaculation ，LPE）人群和健康人群的 5-HTTLPR基因型频率无明显统计学差异，但在早泄患者中，携带S/S或S/L基因的阴道内射精潜伏期（Intra-vaginal Ejaculation Latency Time，IELT）明显长于L/L基因的患者；而Ozbek 等[16]对69例土耳其人研究发现，早泄患者携带S等位基因的频率高于普通人群；Safarinejad[17]对比研究了伊朗82例早泄患者后，也发现同样的结果。但经检验，上述3个研究中的基因型频率不符合哈迪温伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium, HWE）[18, 19]。 Zuccarello 等[13]观察121例意大利早泄患者（其中89例为LPE）的5-HTTLPR基因多态性，也未发现LPE人群和健康人群的 5-HTTLPR基因型频率存在差异； Jern 等[20]以芬兰孪生兄弟为样本的研究重新评估了5-HTTLPR基因多态性与早泄的关系，同样显示两者没有显著联系。另外，Safarinejad[21]对伊朗246例早泄患者予以舍曲林治疗（50 mg qd治疗2 周，然后100 mg qd治疗12周）后，结果显示77.1%的患者对舍曲林有反应，且LALA基因型患者的治疗效果比携带S等位基因的患者有效率高；而Janssen等[22]通过对荷兰54例LPE患者进行前瞻性研究，患者每日20 mg帕罗西汀维持10周，80%的患者反应有射精延迟，但与5-HTTLPR基因多态性无关。

在中国，罗顺文等[23]率先在汉族人中研究了119例原发性早泄患者的5-HTTLPR基因多态性，结果显示：LPE患者中，S/S基因型的频率比健康对照组明显增高，L/S基因型的频率比健康对照组显著降低，等位基因S出现的频率比健康对照组显著增高；夏佳东等[24]荟萃分析了5项研究，包括449例早泄患者和434名对照组，发现亚洲人群5- HTTLPR位点SS基因型为原发性早泄的危险因素， 而在欧洲人群其多态性与原发性早泄的关系不明确；Zhu等[25]荟萃分析了来自于欧洲、 亚洲 6项研究显示：5-HTTLPR基因多态性与原发性早泄存在显著关系，且S等位基因或SS基因型是早泄的危险因素。但其中有3项研究的HWE处于不平衡状态，而另外3项研究的荟萃分析[26]也没有显示5-HTTLPR基因多态性与早泄有明显的相关性。

2. STin2基因多态性：关于STin2基因多态性与早泄之间关系的研究为数不多，其中Zuccarello 等[13]观察21例意大利早泄患者（其中89例为LPE）的STin2基因多态性，但并未发现LPE人群和健康人群的 STin2基因型频率具有统计学差异。Safarinejad[21]对伊朗早泄患者予以舍曲林治疗的研究显示Stin2 12/ 12基因型的患者SSRI类药物疗效更好，证明STin2 与SSRI 治疗早泄疗效存在一定关系。

（二）5-HT受体（5-HTR，serotonin receptor）基因多态性

5-HT存在于神经末梢囊泡中，在神经兴奋时-HT从囊泡中释出到突触间隙，再到达5-HT受体并与其受体结合才能发挥影响射精的作用。5-HT受体至少存在14种亚型，主要分为7大类：5-HT1～5-HT7受体。不同类型5-HT受体在射精过程中起着不同的作用，与射精相关的有5-HT1A、5-HT1B和5-HT2C3种受体。有假说提出早泄可能与5-HT1A受体高敏感性和（或）5-HT2C受体低敏感性有关[27]。

1. 5-HT1A受体：该受体是哺乳类动物脑中表达最多的亚型之一，定位于人类染色体 5q 11.2～5q 13区域。5-HT1A受体在突触前后膜均有分布，突触前膜的 5-HT1A受体属于自身受体，被 5-HT或激动剂激活后，通过负反馈调节，减少5-HT能神经元的放电，调节5-HT的释放。在5-HT1A受体基因上游调控区内存在C（-1019）G单核苷酸多态性，后被定义为C （-1019）G 基因多态性。Janssen 等[28]对54例荷兰高加索人原发性早泄患者与受体C（-1019）G多态性的前瞻性研究，显示5-HT1A受体C（-1019）G多态性与原发性早泄患者的IELT有关，CC基因型患者的IELT值明显比GG和GC基因型患者更短。与上述阳性结果不同，Jern 等[29]在以1399位芬兰孪生兄弟为基础的队列研究中，分别对5-HT 多种受体基因多态性进行了研究，其中发现5-HT1A受体C（-1019）G多态性与患者自评IELT之间没有明显相关。

2. 5-HT1B受体：该受体基因定位于人类 6号染色体的 q13 区域，5-HT1B受体是位于突触前的自身受体，主要作用是调节 5-HT 的合成和释放。其中 A （-161）T 多态性为 5-HT1B的标签基因。Jern 等[29]在芬兰孪生兄弟的研究中，分别对5-HT1A、5-HT1B和-HT2C3种受体的6种基因多态性进行了研究，显示-HT1B受体的rs11568817基因多态性与患者自述IELT有关，而且GG基因型的患者IELT更短。

3. 5-HT2C受体：5-HT2C受体基因定位于X 染色体q24 区域，位于突触后膜。人类5-HT2C受体蛋白的细胞外N-端第一个疏水区易产生氨基酸替换，即23Cys-Ser 替换，形成结构变异体Cys23Ser。近年来又发现5-HT2C受体基因上游区的多个SNP位点，如G（-995）A，C（-759）T和G（-697）C。Luo等[30]首次对中国汉族人106例原发性早泄患者与84名健康者对比，研究了5-HT2c受体C（-759）T和G（-697）C多态性，结果显示5-HT2c受体多态性与早泄有关，而且发现早泄患者中携带-759T和-697C基因型的比值较高。但Jern 等[29]对1 399位芬兰双胞胎男性人群为基础的队列研究，结果发现C（-759）T和G（-697）C多态性与患者自我评定的射精延迟时间没有明显相关性。Janssen 等[31]调查64例高加索人早泄患者的5-HT2c受体Cys23Ser多态性，结果显示原发性早泄患者的IELT与Cys23Ser多态性有关，患者中Cys基因型的IELT值明显比Ser基因型更短。

二、多巴胺（DA，Dopamineamine）系统

DA系统主要存在于中枢神经系统，包括黑质-纹状体系统、中脑边缘系统和结节-漏斗系统三个部分。多巴胺系统相关基因在精神疾病的研究相对较多，许多的临床研究以及动物实验已经证明多巴胺系统与射精调控密切相关[32, 33]。

（一）多巴胺转运体基因（SLC6A3，DAT1）

DA在完成神经信息传递后， 绝大多数被位于突触前膜上的 DAT摄取并转运至突触前神经元，以重复利用。编码DAT的基因为SLC6A3，定位于5p15.3，该基因 cDNA 3’端末翻译区有一段40bp可变数目顺向重复，以其为核心序列可出现 3～11倍的重复，常见为 9倍、 10倍重复[34]。Santtila 等[35]以1 290位芬兰孪生兄弟（18～45岁）为基础的研究中，显示DAT1基因多态性与早泄存在关系，且纯合子10/10基因型是早泄的高危因素。与之不同，Safarinejad[36]研究270例伊朗早泄患者（IELT ＜1min）与266名正常对照DAT1-VNTR多态性的关系，发现9倍重复等位基因和9/10基因型与早泄有显著相关性，而7拷贝等位基因是早泄的保护因素。

（二）多巴胺受体

多巴胺受体作为体内 DA信号的接收者, 在 DA生理效应及其含量水平的反馈调节上具有重要的作用。1990年以后，人们通过 DNA克隆技术将脑内 DA受体分为 D1、D2、D3、D4和 D55种亚型，D1和 D5与兴奋性G蛋白偶联，统称为 D1样受体。D2、D3和 D4与抑制性G蛋白偶联，统称为 D2样受体。多巴胺受体基因多态性的研究多集中原发性高血压和精神疾病，关于早泄病因方面尚无相关研究报道。

三、其他候选基因

肥胖是一种全球性公共卫生问题，自1994 年Zhang等[37]运用突变基因定位克隆技术先后从小鼠和人的脂肪细胞中分离并克隆出肥胖基因以来，该基因也成为早泄的候选基因之一。随着研究的深入，人们发现瘦素对 5-HT、DA等多种中枢神经递质均有一定的影响。有研究表明血清瘦素水平与早泄明显相关：早泄患者瘦素水平高于正常人，而接受SSRIs 治疗的患者瘦素水平显著降低，降低幅度与治疗效果呈正相关[38]。于是推测肥胖基因和瘦素可能通过 5- HT介导的途径与早泄产生一定的关联，甚至可能影响5-HTT的表达和功能[39]。现已发现人类瘦素基因启动子区存在多种多态性，但关于早泄方面国内外尚无任何研究报道。此外，Jern 等[40]通过对大样本的芬兰人口进行研究，提出催产素受体和血管加压素受体的相关基因多态性可能作为早泄研究的候选基因，但需要进一步的研究验证。

四、总结和展望

目前有关早泄和基因多态性的关联研究阴性结果较多，且阳性结果的可重复性较低，但不能因此得出早泄与基因多态性无关的结论。阴性结果需考虑下列因素：（1）遗传异质性：早泄是一种遗传异质性疾病，需要大量的样本才足以提供完整的统计资料来检出微小的遗传效应。（2）种族：在不同种族人群中，可能得出不同的结论。（3）基因突变率的大小：低突变率的基因多态性与疾病作关联分析，容易得出假阴性结果，需要大样本才可能得到阳性结果。（4）研究方法本身的缺陷：包括准确的定义，纳入、排除标准，统计学方法，实验的误差和受试者因素。

总之，早泄的分子遗传学研究虽已取得相当的进展，但尚无突破性发现。这可能与该病是一种复杂的多基因疾病有关，由于研究者通常只从单一基因位点多态性出发来探究其对个体层面的影响，而忽略了其他基因位点的多态性及连锁不平衡， 从而导致研究结果的低可重复性。新近发展的基因芯片技术能同时完成上万个基因的表达测定，可用于筛选新的候选基因，这将对我们未来的研究大有裨益。

致谢：本题课受国家重点临床专科建设（No.2100299）基金项目资助

关键词早泄; 分子遗传学; 基因

参 考 文 献

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（2014-10-22收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.02.019

中图分类号R 698.1