丹参单体对动脉粥样硬化作用机制的研究概述

2015-01-22杜文婷

中西医结合心脑血管病杂志 2015年7期

杜文婷,刘萍

杜文婷1,刘萍2

动脉粥样硬化是多种心脑血管疾病的共同病理基础,丹参可以通过多种途径有效地改善或逆转动脉粥样硬化。本研究对国内外近年来丹参酮ⅡA、丹参多酚酸B、隐丹参酮等多种丹参单体成分抗动脉粥样硬化作用机制的研究进行综述,为深入临床研究及应用提供一定的参考。

动脉粥样硬化;丹参单体;作用机制

心脑血管疾病是全世界发病率、致残率和死亡率较高的疾病之一,而动脉粥样硬化(AS)是众多心脑血管病发病的共同病理基础。目前积极探索有效的防治动脉粥样硬化的药物已成为重要的研究领域。西医对AS的治疗手段虽有了长足发展,但一些副反应和复发率及致死率仍居高不下,中医通过辨证论治可以发挥中医药全面调节机体机能和多途径、多环节、多靶点干预的优势。中医理论多从痰、瘀、毒来解释AS病机,认为AS的发病与痰浊、血瘀的病理变化密切相关[1]。丹参是临床最常用的活血化瘀中药,首载于《神农本草经》,具有舒张血管、保护心肌、抗凝和保护内皮细胞等多种功效。其化学成分主要包括水溶性成分和脂溶性成分两种[2],水溶性成分主要为酚酸类化合物,包括原儿茶醛、丹酚酸、丹参素等;脂溶性成分主要为二萜醌类化合物,包括隐丹参酮、丹参酮ⅡA等。近年来大量研究报道证实,丹参单体可通过多种途径抗AS。

1 参酮ⅡA

1.1 炎症反应在AS发生过程中的作用被提出后越来越受到人们的重视[3]。核因子-κB(NF-κB)对炎症反应中许多基因的调控起关键性作用[4,5],其抑制基因IκB-α的减少可激活NF-κB,引起多种炎症介质和细胞因子的表达和释放。崔广智等[6]研究结果表明,丹参酮ⅡA低浓度时可增加IκB-α的表达;高浓度时可明显抑制NF-κB的表达,同时增加抑制因子IκB-α的表达。同时丹参酮ⅡA抑制肿瘤坏死因子-α (TNF-α)诱导的ECV304细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)mRNA表达。黎洪展等[7]研究亦得出丹参酮ⅡA(Tsn)可抑制VCAM-1的表达,减轻内膜增生。贾连群等[8]研究结果表明丹参酮ⅡA中、高剂量组TLR4、NF-κB和TNF-α mRNA及蛋白质表达明显降低。Kang等[9]的研究结果表明,丹参酮可以通过抑制Th l型的细胞因子如白细胞介素12(IL-12)和干扰素-γ(IFN-γ)的表达起到抗炎作用。Wu等[10]也发现丹参酮ⅡA可以降低IL-2和IFN-7的表达水平。高丽萍等[11]研究认为丹参酮可抑制清道夫受体SR-AI的过量表达,且有剂量依赖性。Kerstin等[12]研究结果显示丹参酮ⅡA能显著升高动脉粥样硬化斑块IL-10mRNA表达,降低IL-6mRNA的表达,显著抑制斑块中的炎症反应,这一主要机制可能是其上调PPAr13这一炎症反应信号通路上游因子,使炎症因子IL-6降低和抗炎因子IL-10的增加所致。易成[13]发现丹参酮ⅡA可以降低粥样斑块内Bax/Bc l-2的比率,下调单核细胞趋化活化因子-1(MCP-1)表达,进一步证实炎症反应参与了AS早期的损伤反应。以上研究表明,抗炎症反应是丹参酮ⅡA对动脉粥样硬化的干预机制之一。

1.2 抗氧化氧化应激在动脉粥样硬化中扮演着重要的角色,丹参酮ⅡA的抗氧化作用可以减轻AS早期脂质氧化,Chen[14]、Fang等[15]认为丹参酮ⅡA可以通过降低氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)和提升超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的活性来抗氧化应激,改善动脉粥样硬化。罗婷等[16]研究认为丹参酮ⅡA能显著增强氧化损伤的内皮细胞抵御氧化损伤的能力;同时降低了乳酸脱氢酶(LDH)的泄漏,阻止了丙二醛(MDA)等过氧化物的生成,提高了NOS、NO、SOD和GPx分泌量,减少细胞早期凋亡率和坏死率。Li等[17]研究了丹参酮ⅡA对于受过氧化氢胁迫的巨噬细胞所具有保护作用时,对几种主要抗氧化酶的基因及蛋白表达水平进行了检测,结果发现仅有谷胱甘肽过氧化物酶在转录水平和蛋白水平上调显著,而SOD的表达差异并不显著。而Tang等[18]在对小鼠AS模型进行丹参酮ⅡA处理后发现其可同时上调Cu/ZnSOD的mRNA和蛋白水平。以上研究表明,丹参酮ⅡA抗氧化作用可能是通过上调相应抗氧化酶的表达水平,增强对自由基的清除作用而实现的。

1.3 调节血脂,减轻细胞泡沫化脂质代谢异常是AS发生发展的重要原因之一,大量研究表明血浆中TC、TG、LDL-C升高及HDL-C降低使血管内皮细胞受损[19]。巨噬细胞和平滑肌细胞在内膜下吞噬过多的胆固醇和磷脂形成泡沫细胞,泡沫细胞和其死亡所释放出的胆固醇,是AS斑块的主要成分。胡海燕等[20]用不同浓度的丹参酮ⅡA处理由ox-LDL诱导的鼠源性巨噬细胞株,结果提示丹参酮ⅡA可上调泡沫细胞中ABCA1的表达,能有效地降低泡沫细胞内胆固醇的含量,减轻细胞泡沫化程度,增加细胞内胆固醇的流出,抑制ox-LDL诱导的泡沫细胞的形成。

1.4 改善血管内皮细胞功能及抗血栓作用丹参脂溶性成分具有促进血管舒张的作用[21],丹参酮ⅡA可以增强人血管内皮细胞NO的释放[22];缓解血管紧张肽Ⅱ对血管内皮细胞NO分泌的抑制作用[23],内皮细胞合成的NO扩散到血管平滑肌细胞中,促进血管平滑肌的舒张。另外还有研究发现[24],二氢丹参酮可以通过控制血管平滑肌细胞中钙离子通道的活性,实现舒张血管的作用。范英昌等[25]认为丹参酮ⅡA可通过降低缩血管因子ET-1、TXA的含量,增加舒血管因子NO的含量,发挥其抗动脉粥样硬化作用。李朝梁等[26]对动脉粥样硬化患者予丹参酮ⅡA静脉点滴治疗,结果经丹参酮ⅡA干预后动脉粥样硬化患者血液中的内皮素(ET)、血栓素A2(TXA2)较干预前水平明显降低,而前列环素(PGI2)较干预前明显升高。认为丹参酮ⅡA注射液能够调整、改善VEC分泌功能的异常状态,VEC可能是丹参酮ⅡA作用的靶点之一。

1.5 抑制血管平滑肌细胞迁移增殖目前的研究认为血管平滑肌细胞的增殖和迁移是AS自泡沫细胞向复合斑块发展中最重要的事件,在此过程中伴随着基质金属蛋白酶(MMP)的表达与活化,MMP基因的过量表达不仅可以促进局部炎症反应的进行,同时可以引起SMC的增殖及向内膜下的浸润,导致复合斑块的产生。实验表明丹参酮ⅡA对MMP-2和MMP-9具有显著的抑制作用[15,27,28]。沈晓君等[29]研究结果提示不同浓度的丹参酮ⅡA都可抑制同型半胱氨酸所诱导的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖,并得出结论GRP78基因参与AS病变形成,上调其表达可能是丹参酮ⅡA诱导VSMC凋亡作用机制之一。Li等[30]研究证实,丹参酮ⅡA能抑制VSMC-DNA合成和异常增殖,推断丹参酮Ⅱ抑制VSMC增殖可能与阻断MAPK通路有关。凝血酶通过诱导或上调表皮生长因子受体(EGFR)表达而促VSMC增殖,而丹参酮ⅡA能下调凝血酶诱导EGFR表达,抑制VSMC增殖[31]。凝血酶诱导EGFR表达促VSMC增殖主要通过PKC (6)、c-Src、PI3K-Akt、ERK、AP-1/NF-κB信号通路完成[32],丹参酮ⅡA可能从上述某一或某几条信号通路抑制VSMC增殖向内皮下的迁移,抑制动脉粥样硬化发生或发展,确切机制有待于进一步研究。

2 丹参多酚酸B

高玉琪等[3335]研究发现,丹参多酚酸盐可降低血清TC和LDL-C水平;降低血清IL-5水平;抑制巨噬细胞表面SR-A的表达,减少巨噬细胞摄取ox-LDL,减少泡沫细胞的形成,进一步减少AS早期斑块的形成。陈昕琳等[36]研究认为丹参多酚酸B具有降低TNF-α、IL-6分泌的作用。张发艳等[37,38]结果表明丹酚酸B能减少动脉粥样硬化家兔主动脉VCAM-1的表达,并能减少血浆TXB2,ET浓度,增加6-酮前列腺素(6-keto-PGF1α)浓度。吕炳强等[39]发现丹酚酸B增加动脉粥样硬化家兔血清NO浓度,降低血清TG浓度。Shi等[40]研究发现丹酚酸B对人脐静脉内皮细胞促凝血和抗凝血物质平衡具有影响,一定浓度的丹酚酸B可以通过上调血栓调节蛋白和纤溶酶原活化因子的表达,下调纤溶酶原活化抑制剂的表达,起到提高抗凝血活性的作用。Zhang等[41]报道,丹酚酸B可以通过抑制NAD(P)H氧化酶的活性,对TNF-α诱导的MMP-2表达起到抑制作用。丹参多酚酸盐能够抑制炎症反应、抗氧化、改善血管内皮功能等,可能是其抗动脉粥样硬化的作用机制;并可能通过调节凝血功能对AS复合斑块的稳定起到一定促进作用,防止AS晚期斑块的破裂及血栓形成。

3 其他成分

3.1 隐丹参酮修春等[42]研究认为隐丹参酮可剂量依赖性的抑制TNF-α诱导的HUVEC细胞黏附分子ICAM-1的基因表达,该作用的机制可能与其抑制转录因子NF-κBp65蛋白的核转运,抑制NF-κB激活有关。隐丹参酮可以剂量依赖性的抑制基质金属蛋酶-9的产生和人冠状动脉平滑肌细胞的迁移[43],抑制TNF-α诱导的人脐静脉内皮细胞内皮素-1产生[44],抑制RAW 264细胞一氧化氮生产[45],扩张血管[46],抑制肥大细胞脱颗粒[47],抑制巨噬细胞RAW 264.7迁移[48],抑制COX-2的酶活等[49]有明显的抗炎作用。由此可知隐丹参酮可通过多种途径发挥抗AS作用。

3.2 IH764-3 张梅等[50]用体外培养的SMC观察到丹参单体IH764-3部分阻止TNF-α诱导的SMC NF-κB向细胞核内转移。认为丹参单体IH764-3抗AS机制之一是通过抑制血管VSMC、ICAM-1表达,这种抑制作用是通过部分抑制NF-κB的核移位实现的。

3.3 原儿茶醛杨艳丽等[51]发现,原儿茶醛治疗组对胶原酶诱导的内膜损伤具有保护作用;同时可下调T细胞亚群分泌的炎症因子IL-17、TNF-α。因而认为原儿茶醛通过抗炎作用,保护内皮细胞,达到改善AS作用。

3.4 丹参素顾杨洪等[52]研究报道丹参素具有抑制内源性胆固醇合成作用,减轻细胞泡沫化,保护血管屏障作用。孟振行等[53]研究报道丹参素可防止LDL的氧化,王南等[54]研究时亦发现其氧化修饰LDL抗氧化能力与丹参素的量呈正相关。因而认为丹参素通过抗氧化、抑制泡沫细胞形成等来防治AS。

4 结语

丹参具有多种化学成分和药理功效,丹参单体的抗动脉粥样硬化作用也较为明确,具有广泛的临床应用价值。动脉粥样硬化的形成是一个复杂过程,随着科学技术发展,迄今为止,对丹参单体的抗AS作用的机制研究已由传统调脂和形态学方面改变等深入到调节其相关基因的表达这一更细致的分子机制方面。目前对丹参的研究多集中于丹参酮ⅡA、丹参多酚酸盐B对AS及其他心脑血管疾病的保护作用,对其他单体研究相对较少,有待进一步加强这方面的研究。通过对抗AS有效传统中药单体成分作用机制进行客观研究,有助于研制选择性好、作用强度高、副反应小的新型抗动脉粥样硬化药物,并使之能更好地为临床所用。

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R543 R289

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.07.014

1672-1349(2015)07-0902-04

2014-09-23)

(本文编辑王雅洁)

上海市科学技术委员会科研计划项目(No.12401903403)

1.上海中医药大学博士在读(上海200032);2.上海中医药大学附属龙华医院(上海200032)